En 1989, la FDA aprobó el fármaco oral clozapina (Clozaril, Versacloz y genéricos) para la esquizofrenia resistente al tratamiento [1]. En 2002, el fármaco también se aprobó para reducir el comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.

Las personas que toman clozapina corren un mayor riesgo de presentar neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos), que debilita el sistema inmunitario y dificulta la lucha contra infecciones graves o potencialmente mortales. Por este motivo, la prescripción de clozapina ha estado sujeta, durante mucho tiempo, a un protocolo de Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos, que exige que los pacientes que toman el fármaco se sometan periódicamente a análisis de sangre y a informar sobre su recuento absoluto de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco) para detectar la neutropenia [2].

En febrero de 2025, la FDA anunció que el programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos para la clozapina finalizaría, aunque la agencia seguía recomendando que los médicos monitorizaran los recuentos absolutos de neutrófilos de los pacientes con la frecuencia indicada en la información para la prescripción del fármaco [3]. La medida de la FDA facilitará que se recete la clozapina.

Aunque la FDA señaló que el riesgo de neutropenia grave con clozapina no ha cambiado, decidió que el programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos “ya no era necesario para garantizar que los beneficios del medicamento compensaran ese riesgo” [4]. La información para la prescripción sigue incluyendo una advertencia de caja negra —la advertencia más contundente de la FDA— sobre la neutropenia grave y otros efectos adversos graves.

Antecedentes de la clozapina
La esquizofrenia es una enfermedad debilitante que suele acompañarse de alucinaciones, delirios, disminución de la expresión verbal y emocional, y otros problemas cognitivos [5]. Si al menos otros dos antipsicóticos (por ejemplo, quetiapina [Seroquel y genéricos]) no logran reducir los síntomas y el deterioro funcional a niveles inferiores a moderados [6], se considera que la esquizofrenia es resistente al tratamiento

La clozapina es un antipsicótico de segunda generación que se cree que actúa principalmente sobre los sistemas neurotransmisores de la dopamina y la serotonina en el cerebro [7]. La etiqueta destaca dos estudios clínicos.

El primer estudio incluyó a 268 participantes diagnosticados con esquizofrenia, con una puntuación inicial de al menos 45 en la Escala Breve de Calificación Psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale o BPRS), que no mejoraron tras el tratamiento con el antipsicótico de primera generación haloperidol (Haldol y genéricos) y que previamente habían mostrado una respuesta inadecuada a otros tres antipsicóticos [8].

La Escala Breve de Calificación Psiquiátrica oscila entre 0 y 126 —18 ítems puntuados de 0 (ningún síntoma) a 7 (síntomas graves) cada uno—. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir durante seis semanas clozapina (n=126) o clorpromazina (solo genéricos; n=142), un antipsicótico de primera generación. La disminución media de la puntuación en la Escala Breve de Calificación Psiquiátrica fue de 16 en el grupo de clozapina, y de 5 en el de clorpromazina.

El efecto de la clozapina sobre la conducta suicida se demostró en un estudio aleatorizado abierto que comparó la clozapina con la olanzapina (Zyprexa y genéricos; segunda generación) [9]. En el ensayo participaron 956 pacientes que habían intentado suicidarse o habían sido hospitalizados (en los tres años previos) o con ideación suicida grave y reciente (en la semana anterior).

Los participantes en el ensayo habían sido diagnosticados con esquizofrenia (62%) o trastorno esquizoafectivo (38%), y el 27% de los participantes eran resistentes al tratamiento. En la semana 104 después de iniciar el tratamiento, el grupo de clozapina tuvo muchas menos probabilidades que el grupo tratado con olanzapina de sufrir un intento de suicidio, una hospitalización o un suicidio consumado (24% y 32%, respectivamente).

Además de la neutropenia, entre los efectos adversos destacados en la advertencia de caja negra de la clozapina se incluyen presión arterial y frecuencia cardíaca bajas, síncope (desmayo), convulsiones, miocarditis (inflamación del corazón), cardiomiopatía (debilitamiento del músculo cardíaco), regurgitación de la válvula mitral y aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia [10].

Los efectos adversos más frecuentes asociados a la clozapina (que se producen en al menos el 5% de los usuarios) son reacciones del sistema nervioso central, como sedación, mareos/vértigo, cefaleas y temblor; reacciones del sistema nervioso autónomo, como sudoración, hipersalivación y alteraciones visuales; reacciones gastrointestinales, como estreñimiento y náuseas; fiebre; y los síntomas cardiovasculares señalados en la advertencia de caja negra (por ejemplo, frecuencia cardíaca baja).

Antecedentes del programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos de la clozapina
Antes del cambio de política de febrero de 2025, el programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos, que exigía la FDA, requería que los prescriptores de clozapina y las farmacias estuvieran certificados, y que los pacientes cumplieran con los análisis e informes periódicos de los recuentos absolutos de neutrófilos.

Para las personas con recuentos normales de neutrófilos (al menos 1.500/microlitro), antes de iniciar el tratamiento con clozapina, se exigían análisis de sangre semanales durante los primeros seis meses, quincenales durante los meses 6-12, y mensuales a partir de entonces [11].

Actualización de los análisis que requiere la FDA por el riesgo de neutropenia
En noviembre de 2024, la FDA convocó a sus Comités Asesores de Seguridad de Medicamentos y Gestión de Riesgos y de Medicamentos Psicofarmacológicos, para considerar si el programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos para la clozapina debía continuar.

En la reunión, la FDA discutió los estudios observacionales sobre el riesgo de neutropenia causado por la clozapina [12, 13]. Una revisión de la literatura identificó 13 estudios publicados hasta julio de 2024 que mostraban que el uso de la clozapina se correlacionaba con un riesgo de neutropenia grave de alrededor del 1% (con una tasa de mortalidad de hasta el 6%, entre aquellos con neutropenia grave).

Otros estudios revisados por el comité asesor conjunto de la FDA incluyeron datos de decenas de miles de usuarios de clozapina que recopiló un hospital universitario de Massachusetts, el Sistema Centinela de la FDA y el Departamento de Asuntos de los Veteranos (en inglés Veteran Affairs VA). Por ejemplo, el estudio del VA mostró que entre 6.488 pacientes ambulatorios que entre 1999 y 2023 consumieron clozapina se observó neutropenia grave al tercer mes en 9,6 de cada 1.000 pacientes-año revisados, es decir, algo menos del 1%.

En respuesta a la nueva información, el comité votó 14 a 1 para recomendar que la FDA redujera el programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos para la clozapina, lo que llevó a que la FDA decidiera eliminar el programa en febrero de 2025 [14].

Qué hacer
La clozapina solo la debe recetar un psiquiatra, u otro médico con experiencia en trastornos mentales graves, como parte de un tratamiento continuo. Su médico debe controlar su recuento absoluto de neutrófilos antes del tratamiento, y posteriormente con la frecuencia descrita en la información para la prescripción. Póngase en contacto con su médico inmediatamente si experimenta signos o síntomas que pudieran indicar una infección grave [15].