Inicialmente, en 2015, la FDA aprobó tanto el nivolumab como el pembrolizumab, para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico [1, 2], independientemente de la expresión de PD-L1.

En septiembre de 2017, pembrolizumab (Keytruda) obtuvo la aprobación acelerada para el adenocarcinoma gástrico o de la Unión Gastroesofágica (UGE) con expresión de PD-L1 (CPS > o = 1) [3]. Esta nueva indicación se aprobó mediante un proceso acelerado, y se basó en la tasa de respuesta tumoral y la duración de esa respuesta. La aprobación regular para esta indicación dependía de la verificación del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios [2].

Posteriormente, tras el análisis de datos de subgrupos en múltiples ensayos clínicos fase 3, la FDA concluyó que los beneficios en supervivencia global de los pacientes con tumores PD-L1 negativos eran mínimos o inexistentes. Los beneficios eran solo “intermedios” en aquellos pacientes con puntuaciones de PD-L1 inferiores a 10. Consecuentemente, la FDA declaró que no hay evidencia sólida que respalde el uso de inhibidores PD-1/PD-L1 en tumores con baja expresión de PD-L1.

El 26 de septiembre del 2024, la FDA publicó un Documento informativo [4] con el análisis y las conclusiones de los miembros del Comité Asesor de Oncología sobre los Inhibidores de puntos de Control Inmunitario (ICI) en pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico o irresecable HER2-negativo, donde notifican que:

• Los medicamentos aprobados por la FDA están indicados para su uso en toda la población de pacientes estudiada. Los análisis de subgrupos desempeñan un papel importante en la toma de decisiones regulatorias para garantizar la consistencia del efecto del tratamiento en los subgrupos del estudio. Sin embargo, existen ejemplos de restricción a un subgrupo de pacientes a pesar de los resultados positivos del estudio en toda la población estudiada.
• La FDA aprobó los ICI en combinación con quimioterapia como tratamiento de primera línea del adenocarcinoma Gástrico/UGE independiente del estado de expresión de PD-L1. Sin embargo, tanto la FDA como en un metaanálisis (Yoon et al., 2022) se documentó el papel predictivo de la expresión de PD-L1, dejando claro que otorgar la aprobación para todos los pacientes aleatorizados no beneficia a los pacientes con tumores con baja expresión de PD-L1.
• La adición de inhibidores de puntos de Control Inmunitario a la quimioterapia estándar para el tratamiento de pacientes con PD-L1 <1 no parece aportar beneficios.
• Los que más se benefician de la combinación son pacientes con PD-L1 ≥10.
• El beneficio no está claro en pacientes con niveles de PD-L1 inferiores a 10; sin embargo, la interpretación de los datos es compleja.
• Si no se espera que los pacientes con baja o nula expresión de PD-L1 se beneficien, según los datos disponibles, administrar terapia anti-PD1 a dichos pacientes puede causar daños, incluyendo eventos adversos graves de tipo inmunitario, además de una neoplasia maligna que puede afectar significativamente la calidad de vida del paciente.

En ese mismo documento informativo, la FDA proporcionó los resultados de los análisis preespecificados y exploratorios de eficacia para un rango de niveles de expresión de PD-L1, y señaló los factores importantes que hay que tener en cuenta para evaluar la eficacia en estas poblaciones.

A la FDA le preocupa que la eficacia observada de los ICI en poblaciones de pacientes con diferentes umbrales de PD-L1 sea modesta, y que estos pacientes estén expuestos a la toxicidad adicional incremental de los ICI, lo que justifica un debate sobre el perfil riesgo-beneficio en una población de pacientes seleccionada por biomarcadores.

La FDA desea que el comité analice los riesgos y beneficios de añadir ICI a la quimioterapia según el estado de PD-L1, y si se debe modificar el etiquetado para que los pacientes se seleccionen según los niveles de PD-L1 (p. ej., PD-L1 ≥1 o PD-L1 ≥10 para el adenocarcinoma de Gástrico/UGE).

El documento también señala que, si se opta por modificar el etiquetado, se podría contemplar únicamente el plan específico de pruebas y el análisis estadístico de cada ensayo. Aunque esta opción es estadísticamente sólida, generaría valores de corte de PD-L1 distintos para cada fármaco, lo que dificultaría un abordaje terapéutico coherente en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE en EE UU, así como la realización de futuros ensayos clínicos para optimizar sus resultados. Como alternativa, se propone ajustar el etiquetado a partir del análisis global de todos los datos disponibles, con el fin de definir un valor de corte único que tenga en cuenta las diferencias entre las pruebas de PD-L1 existentes.

La decisión de la FDA representa un avance importante en la farmacovigilancia post comercialización, en línea con el principio de protección de los pacientes frente a tratamientos de alto costo y beneficio clínico incierto.

Esta medida protege la salud de los pacientes al evitar la exposición innecesaria a inmunoterapias que, en ausencia de expresión de PD-L1, no ofrecen beneficios significativos y en cambio pueden inducir toxicidades inmunomediadas potencialmente graves.

Promover la utilización de sistemas de puntuación para PD-L1 sensibles como CPS (por su sigla en inglés Combined Positive Score) mejora el criterio de elegibilidad para seleccionar a los pacientes que, con mayor probabilidad, podrían beneficiarse de la inmunoterapia.

Por otra parte, esta nueva indicación plantea desafíos para América Latina, donde las decisiones regulatorias locales muchas veces replican las de la FDA, sin hacer una evaluación crítica de las circunstancias locales, porque no siempre hay acceso efectivo a pruebas de PD-L1 confiables y/o con la rigurosidad de precisión requerida, y hay problemas de infraestructura y de suficiencia y disponibilidad de recurso humano calificado.

Revisar y corregir aprobaciones previas que no habían tenido en cuenta la heterogeneidad de respuesta por biomarcador, es un precedente regulatorio importante en el monitoreo post comercialización y al mismo tiempo evidencia la falla inicial en la regulación, al permitir aprobaciones sin segmentación por PD-L1, lo cual expuso durante años a pacientes y a sistemas de salud a intervenciones de alto costo y de dudosa efectividad en ciertos subgrupos.

La modificación de la indicación específica de inmunoterapia reduce el número de pacientes a los que SE podría prescribir pembrolizumab. Merck señaló, en base a los patrones de distribución de pacientes en su ensayo de fase 3, que un punto de corte de selección con puntuaciones de expresión de PD-L1 inferiores a 10 excluiría a aproximadamente el 65% de los nuevos pacientes con cáncer gástrico HER2-negativo [4].