El 29 de enero, mientras estaba bajo el cuidado del renombrado Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Instituto para el tratamiento y la investigación del cáncer), de la ciudad de Nueva York, JoEllen Zembruski-Ruple tomó las tres primeras pastillas de quimioterapia para tratar su carcinoma gastrointestinal de células escamosas, según informaron sus familiares. Ellos no se imaginaban que el medicamento podría causarle la muerte.

Seis días después, Zembruski-Ruple acudió al servicio de urgencias del Sloan Kettering para tratar unas llagas en la boca y una inflamación alrededor de los ojos. Según su hermana y su pareja, el hospital le diagnosticó una infección oral por hongos y la envió a casa. Dos días después, según cuentan, regresó agonizando, con diarrea y vómitos intensos y fue admitida en el hospital. “Deficiencia de enzimas”, escribió Zembruski-Ruple en un mensaje de texto a un amigo.

La mujer de 65 años, defensora de los pacientes, quien había trabajado para la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (National Multiple Sclerosis Society) y otros grupos, nunca volvería a casa.

Cubierta de moretones e incapaz de tragar o hablar, finalmente ingresó en cuidados paliativos y murió el 25 de marzo a causa del mismo medicamento que se suponía que debía prolongar su vida, declaró su pareja de toda la vida, Richard Khavkine [1].

Zembruski-Ruple tenía una deficiencia de la enzima que metaboliza la capecitabina, el medicamento de quimioterapia que tomaba, según explicaron Khavkine y Susan Zembruski, una de sus hermanas. Zembruski-Ruple fue una de las 1.300 personas (aproximadamente) que mueren cada año en EE UU por los efectos tóxicos de esa pastilla [capecitabina] o del fármaco intravenoso fluorouracilo, conocido como 5-FU [2].

Los médicos pueden realizar pruebas para detectar la deficiencia y, si los pacientes tienen una variante genética que implica un riesgo, pueden cambiar de medicamento o reducir la dosis [3, 4].

La FDA aprobó un antídoto en 2015, pero es caro y se debe administrar dentro de los cuatro días posteriores al primer tratamiento de quimioterapia [5].

Los nuevos medicamentos contra el cáncer a veces requieren un diagnóstico complementario para determinar si un medicamento funciona según las características genéticas específicas de un paciente. Pero el 5-FU salió al mercado en 1962 y se vende a unos US$17 la dosis; los fabricantes de su versión genérica no están buscando la aprobación para las pruebas de toxicidad, que suelen costar cientos de dólares.

Los médicos han ido descubriendo gradualmente qué variantes genéticas son peligrosas, en qué pacientes y cómo tratarlas, dijo Alan Venook, especialista en cáncer colorrectal y de hígado de la Universidad de California en San Francisco.

Cuando los médicos de Zembruski-Ruple le dijeron que tenía la deficiencia, había estado tomando el medicamento durante ocho días, dijo Khavkine, quien cuidó a su pareja y a su hermana durante la terrible experiencia que duró siete semanas.

Khavkine dijo que “habría pedido la prueba” si hubiera sabido de su existencia, pero añadió que “nadie les informó sobre la posibilidad de tal deficiencia”. La hermana de Zembruski-Ruple también dijo que no se le advirtió sobre los riesgos mortales de la quimioterapia, ni se le informó sobre la prueba.

“Nunca dijeron por qué no le hicieron la prueba”, dijo Zembruski. “Si la prueba existía, debieron haber dicho que había una prueba. Si hubieran dicho: ‘El seguro no la cubre’, yo habría dicho: ‘Aquí está mi tarjeta de crédito’. Nos tendrían que haber informado al respecto”.

Las guías avanzan muy lentamente
A pesar de la creciente conciencia sobre la deficiencia [de la enzima], y de un grupo de defensa conformado por amigos y familiares en duelo que presionan para que se realicen pruebas rutinarias a todos los pacientes antes de que tomen el medicamento, el sistema médico ha avanzado lentamente [6].

Hasta hace poco, un panel de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés National Comprehensive Cancer Network) —especialistas de Sloan Kettering y otros centros de investigación destacados — no recomendaba la realización de pruebas y la FDA no las exige.

En respuesta a una consulta de KFF Health News sobre su política, la portavoz del Sloan Kettering, Courtney Nowak, dijo que el hospital trata a los pacientes “según las directrices de la NCCN” y que el hospital no discutiría sobre el cuidado de los pacientes.

El 24 de enero, la FDA emitió una advertencia sobre la deficiencia enzimática, en la que instaba a los profesionales de salud a que “antes de administrar el tratamiento informaran a los pacientes” sobre los riesgos de tomar 5-FU y capecitabina [7].

El 31 de marzo —seis días después de la muerte de Zembruski-Ruple—, el panel de expertos de la Red para la mayoría de los cánceres gastrointestinales dio un primer paso hacia la recomendación de realizar pruebas para detectar la deficiencia.

Preocupado por la posibilidad de que la FDA del presidente Donald Trump no tomara medidas, Venook dijo que el panel —cuya guía determina las prácticas de los oncólogos y las aseguradoras médicas— recomendó que los médicos consideraran la posibilidad de realizar pruebas, antes de administrar 5-FU o capecitabina a los pacientes.

Sin embargo, su guía indicaba que “no se recomienda ninguna prueba específica por el momento”, citando la falta de datos para “informar sobre los ajustes de dosis”.

Sloan Kettering “tendrá en cuenta esta guía para desarrollar planes de tratamiento personalizados para cada paciente”, declaró Nowak a KFF Health News.

La nueva guía de la NCCN “no es la recomendación general que estábamos buscando, pero representa un paso importante hacia nuestra meta final’, dijo Kerin Milesky, funcionaria de salud pública en Brewster, Massachusetts, quien forma parte de un grupo de defensa a favor de las pruebas. Su esposo, Larry, murió hace dos años a los 73 años después de un único tratamiento con capecitabina.

En mayo de 2020, los organismos reguladores de medicamentos de Europa comenzaron a instar a los oncólogos a realizar pruebas de deficiencia a los pacientes [8]. A los pacientes con una genética potencialmente riesgosa se les administra inicialmente la mitad de la dosis del medicamento contra el cáncer. Si no sufren toxicidad mayor, se aumenta la dosis.

¿Un ultimátum que salva vidas?
Emily Alimonti, una vendedora de biotecnología de 42 años, del norte del estado de Nueva York, eligió ese camino antes de comenzar el tratamiento con capecitabina en diciembre. Según ella, sus médicos, incluyendo a un oncólogo del Sloan Kettering, le dijeron que no realizaban pruebas para detectar la deficiencia, pero Alimonti insistió. “Ni hablar”, dijo. “No voy a empezar hasta que tenga los resultados de la prueba”.

La prueba reveló que Alimonti tenía una copia de una variante genética riesgosa, por lo que los médicos le recetaron una dosis más baja del medicamento. Incluso eso ha sido difícil de tolerar; ha tenido que saltarse dosis debido a un recuento bajo de glóbulos blancos, dijo Alimonti. Todavía no sabe si su aseguradora cubrirá la prueba.

En EE UU, alrededor de 300.000 personas reciben tratamiento con 5-FU o capecitabina cada año, pero si se sometiera a aprobación hoy, su toxicidad bien podría haber impedido la aprobación de la FDA. Sin embargo, a menos que se retire un medicamento, los organismos reguladores estadounidenses tienen poco poder para controlar su uso. Y el 5-FU y la capecitabina siguen siendo herramientas poderosas contra muchos tipos de cáncer.

En un taller celebrado en enero, en el que participaron funcionarios de la FDA y especialistas en cáncer, Venook, copresidente del panel de la NCCN, preguntó si era razonable recomendar a los médicos que realizaran pruebas genéticas “sin indicar qué hacer con los resultados”.

Pero Richard Pazdur, el principal experto en cáncer de la FDA, dijo que era hora de poner fin al debate y comenzar con las pruebas, incluso si los resultados podían ser ambiguos. “Si no se tiene la información, ¿cómo se pueden hacer recomendaciones?”, preguntó.

Dos meses después, el panel de Venook cambió de rumbo. El precio de las pruebas ya es inferior a los US$300, y los resultados se pueden obtener en tan solo tres días, afirmó Venook. Las dudas sobre la capacidad de la FDA para seguir abordando el problema provocaron que el panel cambiara de parecer, dijo Venook.

“No sé si la FDA seguirá existiendo mañana”, declaró Venook a KFF Health News. “Están destrozando el sentido común, y esa es una de las razones por las que sentimos que teníamos que seguir adelante”.

El 20 de mayo la FDA publicó un aviso en el Registro Federal solicitando la opinión del público sobre el tema, una medida que sugería que estaba considerando tomar nuevas medidas [9].

Venook dijo que a menudo realiza pruebas a sus propios pacientes, pero los resultados pueden ser confusos. Si la prueba detecta dos copias de ciertas variantes genéticas riesgosas en un paciente, evita utilizar el medicamento. Pero estos casos son poco frecuentes y Zembruski-Ruple fue uno de ellos, afirmaron su hermana y Khavkine.

Muchos más pacientes tienen una sola copia de un gen sospechoso, un resultado ambiguo que requiere un juicio clínico para evaluarlo, dijo Venook.

Una prueba genética completa proporcionaría más información, pero supondría un mayor gasto y más tiempo, e incluso así, la respuesta podría ser confusa, afirmó Venook. Le preocupa que el hecho de empezar a tratar a los pacientes con dosis más bajas pueda resultar en menos curas, especialmente en el caso de los pacientes con cáncer de colon recién diagnosticados.

El poder debe recaer en los pacientes
Scott Kapoor, médico de urgencias de la zona de Toronto cuyo hermano Anil, un urólogo y cirujano muy querido, murió por toxicidad del 5-FU a los 58 años en 2023, considera que los argumentos de Venook son paternalismo médico. Los pacientes deben decidir si se someten a las pruebas y qué hacer con los resultados, afirmó.

“¿Qué es mejor?: no decirle nada al paciente sobre la prueba, no hacerle la prueba, ¿y arriesgarse a que muera en 20 días?” dijo. “¿O decirle sobre la prueba y advertirle que el cáncer podría matarlo en un año?”.

“La gente dice que los oncólogos no saben qué hacer con la información”, dijo Karen Merritt, cuya madre murió después de una infusión de 5-FU en 2014. “Bueno, yo no soy médico, pero puedo entender el informe de Mayo Clinic al respecto”.

La Mayo Clinic recomienda comenzar con la mitad de la dosis, si los pacientes tienen una variante genética sospechosa. Y “la gran mayoría de los pacientes podrán comenzar el tratamiento sin demoras”, afirmó Daniel Hertz, farmacólogo clínico de la Universidad de Míchigan, en la reunión de enero [10].

Algunos hospitales comenzaron a realizar pruebas después de que los pacientes fallecieran a causa de la deficiencia, explicó Lindsay Murray, de Andover, Massachusetts, quien ha abogado por la implementación generalizada de las pruebas, desde que su madre recibió tratamiento con capecitabina y murió en 2021.

En algunos casos, según Venook, los familiares de los pacientes fallecidos han demandado a los hospitales, lo que ha dado lugar a acuerdos judiciales.

Kapoor dijo que su hermano —al igual que muchos pacientes de origen no europeo— tenía una variante genética que no se ha estudiado ampliamente y que no se incluye en la mayoría de las pruebas. Sin embargo, un análisis genético completo lo habría detectado, dijo Kapoor, y dichos análisis también se pueden realizar por unos cuantos cientos de dólares.

El cambio de lenguaje del panel de la red contra el cáncer es decepcionante, dijo, aunque “es mejor que nada”.

En los vídeos de homenaje a Zembruski-Ruple, sus amigos, colegas y clientes la recordaban como una persona amable, servicial y encantadora. “JoEllen era hermosa por dentro y por fuera”, dijo Barbara McKeon, una antigua colega de la Sociedad de Esclerosis Múltiple. “Era divertida, creativa … ” [11].