Prescripción

• Los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para estudiar el uso de la tirzepatida en 731 adultos con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada sugieren que la tirzepatida aumenta la mortalidad.

En la Unión Europea, la tirzepatida, un agonista dual de GLP-1 y GIP, está autorizada para administrar en forma de inyectable subcutáneo para tratar a algunos adultos con diabetes tipo 2 y a algunos adultos con obesidad o sobrepeso. Para estos problemas, a comienzos de 2025 no se había demostrado que representara un avance terapéutico real sobre los agonistas de GLP-1, como la semaglutida o la dulaglutida inyectables [1,2].

Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego (el ensayo clínico “Summit”) comparó a la tirzepatida con un placebo en adultos con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. Se han publicado los resultados detallados de este ensayo clínico [3].

Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada: tratamiento sintomático. No se ha demostrado que ningún medicamento alargue la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca “con fracción de eyección preservada”, es decir, con una fracción de eyección ventricular izquierda mayor o igual al 50% en la ecocardiografía. Los objetivos del tratamiento farmacológico son principalmente aliviar los síntomas y prevenir la hospitalización.

En la práctica, los medicamentos de primera línea para tratar este problema son algunos diuréticos, algunos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueantes del receptor de angiotensina II (BRA), y algunos betabloqueantes. Los inhibidores de SGLT2 (“gliflozinas”) empagliflozina y dapagliflozina son los únicos medicamentos que han demostrado reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, por lo general en combinación con varios medicamentos de primera línea [4].

Un ensayo clínico controlado con placebo de la tirzepatida en pacientes con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada
El ensayo clínico Summit incluyó a 731 adultos con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. La media de la edad fue de 65 años, y aproximadamente un 54% eran mujeres. Tres cuartos de ellos padecían una insuficiencia cardíaca de clase II según la clasificación NYHA, es decir, una limitación leve de la actividad física con síntomas que aparecen solo durante el esfuerzo físico. Tenían una media del índice de masa corporal (IMC) de 38 kg/m².

Además de su tratamiento habitual, estos pacientes recibieron una inyección subcutánea semanal de un placebo o de tirzepatida, comenzando con una dosis de 2,5 mg por semana, que se aumentó en incrementos de 2,5 mg cada cuatro semanas (al no padecer efectos adversos intolerables) hasta un máximo de 15 mg semanales. El tratamiento habitual del 19% de los pacientes en el grupo tirzepatida incluyó una gliflozina, versus el 15,5% en el grupo placebo [3].

Con la anuencia de la FDA de EE UU, según los autores, se modificaron los criterios principales de valoración durante el ensayo clínico debido a que se anticiparon dificultades para interpretar los criterios de valoración que se habían planeado originalmente.

Tras esta modificación del protocolo, los criterios principales de valoración fueron los siguientes: un criterio compuesto de muerte por causas cardiovasculares (o desconocidas) y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca; y una modificación en el puntaje de la calidad de vida que tiene en cuenta los síntomas de la insuficiencia cardíaca [3].

Menos pacientes con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en el grupo tirzepatida, pero posiblemente más muertes
Se dio seguimiento a la mitad de los pacientes durante más de dos años. Durante el período de seguimiento, 19 pacientes en el grupo tirzepatida murieron, versus 15 en el grupo placebo, lo que corresponde a una tasa de mortalidad por todas las causas de 2,8% por año versus 2,2%. En el grupo tirzepatida, 10 pacientes murieron por causas cardiovasculares o causas desconocidas, versus 5 en el grupo placebo, lo que corresponde a una tasa de mortalidad por causas cardiovasculares o causas desconocidas de 1,5% por año versus 0,7%. Estas diferencias no son estadísticamente significativas, pero constituyen una señal de seguridad para un posible aumento de la mortalidad con la tirzepatida [3].

Las muertes por causas cardiovasculares (o desconocidas) o el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron durante el período de seguimiento en 36 pacientes en el grupo tirzepatida, versus 56 pacientes en el grupo placebo, lo que corresponde al 5,5% por año versus el 8,8% (p=0,03). Esta diferencia se debe principalmente a la menor proporción de pacientes en el grupo tirzepatida cuya insuficiencia cardíaca empeoró: 8% por año, versus 14,2% en el grupo placebo [3].

Un perfil de efectos adversos que probablemente es similar al de los agonistas de GLP-1
Se puede esperar que la tirzepatida tenga al menos los mismos efectos adversos que los agonistas de GLP-1, que consisten principalmente en: trastornos gastrointestinales frecuentes, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, disminución del apetito y obstrucción intestinal; insuficiencia renal; cálculos biliares y colecistitis; pancreatitis; hipoglucemia; reacciones de hipersensibilidad; y reacciones en el lugar de la inyección. A comienzos de 2025, no se había descartado un aumento del riesgo de suicidio. También se debería tomar en cuenta el riesgo de cáncer, especialmente de tiroides o páncreas, con el tratamiento a largo plazo [1].

En el ensayo clínico Summit, más pacientes en el grupo tirzepatida interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso (6,3% versus 1,4% en el grupo placebo), principalmente debido a trastornos gastrointestinales. En el grupo tirzepatida, hubo una incidencia mayor de fibrilación auricular (6,3% versus 3,3% [graves en el 1,9% versus el 0,8%]) e infecciones de las vías urinarias (9,9% versus 6% [graves en el 1,4% versus el 0,3%]). El artículo publicado que resume los resultados de este ensayo clínico no menciona efectos adversos previamente desconocidos de la tirzepatida [3].

Interacciones farmacológicas con consecuencias nocivas y en ocasiones graves
Al igual que los agonistas de GLP-1, la tirzepatida enlentece el vaciamiento gástrico, lo que puede alterar la absorción gastrointestinal de medicamentos que se administran por vía oral y aumentar el riesgo de aspiración pulmonar del contenido gástrico durante la anestesia. Se debe prestar especial atención al riesgo de interacciones cuando se usa la tirzepatida con medicamentos que tienen un índice terapéutico estrecho o con los anticonceptivos orales (debido a una reducción previsible de la eficacia anticonceptiva) [1].

En estudios con animales la tirzepatida redujo el crecimiento fetal y aumentó la incidencia de malformaciones, en particular viscerales y esqueléticas. No se dispone de suficientes datos sobre su uso en embarazadas como para descartar un riesgo de malformaciones. La información para la prescripción disponible en EE UU recomienda que las mujeres que están usando anticonceptivos orales usen otro método anticonceptivo o añadan un método de barrera, como condones externos (antes llamados masculinos) o internos (antes llamados femeninos) [1].

En la práctica, no ofrezca tirzepatida a adultos con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada fuera del contexto de los ensayos clínicos
A comienzos de 2025, existía mucha incertidumbre sobre los efectos de la tirzepatida en adultos con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. En el ensayo clínico Summit, no se demostró que la tirzepatida reduzca la mortalidad. Por el contrario, los resultados de este ensayo clínico sugieren un aumento de la mortalidad por todas las causas y de la mortalidad cardiovascular con la tirzepatida, lo que justifica que este tratamiento se aborde con gran cautela.

No existe justificación para ofrecer tirzepatida a pacientes con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada fuera del contexto de un ensayo clínico.