Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica con sobreexpresión de HER2
Puede ser de ayuda
En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, el tratamiento de primera línea con la combinación de pembrolizumab + un compuesto de platino + una fluoropirimidina + trastuzumab alargó la mediana de la supervivencia cuando el tumor expresaba a PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS, por sus siglas en inglés] de al menos 1): 20 meses, versus 15,7 meses sin pembrolizumab.
El pembrolizumab aumentó el riesgo de padecer múltiples trastornos autoinmunes, en ocasiones graves. En la práctica, se debería hablar con los pacientes sobre el pembrolizumab sopesando los meses adicionales en la mediana de la supervivencia contra el aumento del riesgo de trastornos autoinmunes.
Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica sin sobreexpresión de HER2
Nada nuevo
Para los pacientes con adenocarcinoma gástrico o esofágico que no sobre expresa HER2, a falta de una comparación directa, no se ha demostrado que el pembrolizumab (en combinación con quimioterapia basada en platino + una fluoropirimidina) alargue la supervivencia más que el nivolumab. Al igual que el nivolumab, el pembrolizumab puede provocar efectos adversos graves, incluyendo trastornos autoinmunes.
KEYTRUDA – pembrolizumab concentrado para solución para infusión intravenosa
MSD
“Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-positivo en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con CPS ≥ 1”, en combinación con trastuzumab, un compuesto de platino y una fluoropirimidina;
“Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-negativo en adultos cuyos tumores expresan a PD-L1 con CPS ≥ 1” en combinación con un compuesto de platino y una fluoropirimidina [procedimiento centralizado UE].
Comparar antes de decidir
La mayoría de los cánceres gástricos o de la unión gastroesofágica son adenocarcinomas [1-3]. Se los suele descubrir cuando están en una etapa inoperable o metastásica, con una tasa de supervivencia a los cinco años menor del 20% [1, 4].
En pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico o inoperable el tratamiento de primera línea por lo general se basa en una combinación de citotóxicos, en particular un compuesto de platino con una fluoropirimidina, como el fluorouracilo o la capecitabina [1].
En un ensayo clínico en pacientes cuyas células tumorales sobre expresan a HER2, la combinación de trastuzumab (un anticuerpo monoclonal que se dirige contra HER2) más un compuesto de platino más una fluoropirimidina, alargó la mediana de la supervivencia aproximadamente tres meses, comparado con el tratamiento con un compuesto de platino más una fluoropirimidina [2, 3].
En los pacientes sin sobreexpresión de HER2, combinar al nivolumab (un anticuerpo inmunoestimulante que se dirige contra PD-1) con quimioterapia provee, en el mejor de los casos, un beneficio modesto, y únicamente cuando las células tumorales expresan el ligando PD-1 (PD-L1).
En un ensayo clínico en estos pacientes, con resultados poco confiables por las muchas modificaciones que se hicieron al protocolo, la mediana de la supervivencia fue tres meses más larga en el grupo nivolumab más quimioterapia que en el grupo de quimioterapia sola, a costa de una incidencia mayor de efectos adversos graves [1].
¿Qué hay de nuevo?
El pembrolizumab es un anticuerpo inmunoestimulante y un inhibidor de PD-1, como el nivolumab [5]. En la Unión Europea, ya estaba autorizado para tratar diferentes problemas, incluyendo en combinación con la quimioterapia de primera línea para ciertos cánceres de células escamosas o adenocarcinomas esofágicos o de la unión gastroesofágica inoperables o metastásicos que no sobre expresan la HER2 y que expresan la PD-L1 con una puntuación positiva combinada (combined positive score o CPS) de al menos 10 [1, 4]. Un CPS de al menos 10 implica que el número de células tumorales y de células inmunitarias presentes en el tumor que expresan la PD-L1, divididas por el número total de células tumorales viables, es de al menos un 10% [1, 4].
Ahora también se ha autorizado el pembrolizumab para tratar a pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica inoperable o metastásico con una CPS de al menos 1, ya sea en combinación con quimioterapia y trastuzumab si el tumor sobreexpresa a HER2 o en combinación con quimioterapia sola si el tumor no sobreexpresa a HER2 [4, 6, 7]. Para los pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica sin sobreexpresión de HER2, la ampliación del permiso de comercialización del pembrolizumab implica principalmente que el umbral de CPS se redujo de 10 a 1 [5].
Para estos problemas, el pembrolizumab ¿representa un avance terapéutico real sobre las opciones que ya estaban disponibles, sobre todo para alargar la supervivencia?
Adenocarcinoma con sobreexpresión de HER2: alargó la mediana de la supervivencia tres meses en un único ensayo clínico. Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego (“Keynote-811”) comparó al pembrolizumab versus placebo, en combinación con trastuzumab y quimioterapia con un compuesto de platino + una fluoropirimidina [6]. Incluyó a 698 pacientes con adenocarcinoma gástrico (aproximadamente dos tercios de los pacientes) o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con sobreexpresión de HER2. Casi todos los pacientes estaban en la etapa metastásica, para la que aún no habían recibido un tratamiento [6].
En el análisis “final”, que se realizó tras la muerte de 555 pacientes, la mediana de la supervivencia fue de 20 meses en el grupo pembrolizumab, versus 17 meses en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa) [8].
Se realizó un análisis de la supervivencia en el subgrupo de 594 pacientes (el 85% de los pacientes) en quienes la CPS era de al menos 1. Este subgrupo se formó antes de la aleatorización [8]. La mediana de la supervivencia en estos pacientes —la población para la que se otorgó el permiso de comercialización— fue de 20 meses con el pembrolizumab, versus 15,7 meses con el placebo (diferencia estadísticamente significativa). El pembrolizumab no alargó la mediana de la supervivencia en el subgrupo de pacientes con una CPS menor a 1, y, de hecho, se observó una mortalidad más alta en esos pacientes [6, 8].
En este ensayo clínico, no se demostró una mejora de la calidad de vida en el grupo pembrolizumab [6].
Adenocarcinoma sin sobreexpresión de HER2: no se comparó con el nivolumab, y según resultados poco confiables su eficacia es mínima. Ningún ensayo clínico comparó al pembrolizumab versus el nivolumab en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica inoperable o metastásico cuyas células tumorales no sobre expresaban a HER2.
Los datos de las evaluaciones del pembrolizumab en esos pacientes provienen principalmente de un ensayo clínico aleatorizado doble ciego (“Keynote-859”) que comparó al pembrolizumab + un compuesto de platino + una fluoropirimidina versus placebo + un compuesto de platino + una fluoropirimidina [4, 7]. Incluyó a 1.579 pacientes, de los cuales aproximadamente tres cuartos tenían un adenocarcinoma gástrico. Casi todos los pacientes tenían un cáncer en etapa metastásica, para la que aún no habían recibido tratamiento [4, 7].
El protocolo se modificó varias veces durante el ensayo clínico, lo que afecta los resultados. Estas modificaciones se relacionaron, en particular, con lo siguiente: el orden en que se tomaron en cuenta los criterios de valoración, el número de pacientes que se inscribirían y la planificación del análisis estadístico [7].
En un análisis intermedio planeado en el protocolo, que se realizó cuando el 80% de los pacientes había muerto, la mediana de la supervivencia fue de 12,9 meses en el grupo pembrolizumab, versus 11,5 meses en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa) [4, 7].
En el subgrupo de 1.235 pacientes (78% de los pacientes) con CPS de al menos 1 —la población para la que se otorgó el permiso de comercialización, y una característica que se tomó en cuenta al hacer la aleatorización (mediante estratificación)—, la mediana de la supervivencia fue de 13 meses versus 11,4 meses, respectivamente (diferencia estadísticamente significativa).
El pembrolizumab pareció tener un efecto algo mayor sobre la mediana de la supervivencia en el subgrupo de 551 pacientes (35%) con CPS mayor o igual a 10 (15,7 meses versus 11,8 meses; p<0,0001), pero este umbral de la CPS no se tomó en cuenta durante la aleatorización. El pembrolizumab no alargó la mediana de la supervivencia en el subgrupo de pacientes con una CPS menor a 1 [4, 7].
En general, no se demostró que el pembrolizumab mejore la calidad de vida de los pacientes [7].
Mayor incidencia de trastornos autoinmunes.
El perfil conocido de efectos adversos del pembrolizumab consiste principalmente en: trastornos inmunomediados que afectan varios órganos, reacciones de hipersensibilidad, trastornos gastrointestinales, hipertensión, trastornos cutáneos, etc. [5, 9].
En los dos ensayos clínicos controlados con placebo descritos arriba, los efectos adversos autoinmunes y las reacciones a la infusión fueron más frecuentes en los grupos pembrolizumab [6, 7]. En el ensayo clínico Keynote-811, afectaron al 38% de los pacientes en el grupo pembrolizumab, versus el 24% en el grupo placebo (y fueron graves en el 9% versus el 4,3%); en el ensayo clínico Keynote-859, afectaron al 31% versus el 13% (fueron graves en el 8% versus el 2%), respectivamente. El hipotiroidismo y la neumonitis fueron particularmente frecuentes. Tres pacientes en los grupos pembrolizumab murieron por neumonitis atribuida al medicamento [6, 7].
En estos dos ensayos clínicos, no se presentaron efectos adversos previamente desconocidos del pembrolizumab [6, 7].
En la práctica
Para los pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica inoperable o metastásico, el pembrolizumab parece representar un avance terapéutico principalmente para aquellos cuyas células tumorales sobreexpresan las proteínas HER2 y PD-L1.
Se debería hablar de la combinación de pembrolizumab + quimioterapia + trastuzumab con estos pacientes, sopesando los pocos meses adicionales en la mediana de la supervivencia contra una mayor incidencia de efectos adversos graves.
Revisión de la literatura hasta el 9 de diciembre de 2024
En respuesta a nuestra solicitud de información, MSD no nos proveyó documentación sobre su producto.