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Puede ser de ayuda

Un efecto antineoplásico prolongado, según una evaluación que utilizó principalmente criterios de valoración de tipo radiológico, pero no se demostró que su eficacia clínica sea superior a la quimioterapia citotóxica.

En un ensayo clínico comparativo sin enmascaramiento, el 47% de los pacientes en el grupo dabrafenib + trametinib padeció un evento adverso grave, versus el 94% en el grupo carboplatino + vincristina. Se desconocen los posibles efectos adversos a largo plazo de este tratamiento.

En la práctica, a comienzos de 2025, cuando un glioma alberga una mutación BRAF V600E, la combinación de dabrafenib + trametinib parece ser una opción para considerar con los pacientes y sus familias.

FINLEE – dabrafenib comprimidos dispersables

• 10 mg de dabrafenib por comprimido

SPEXOTRAS – trametinib polvo para solución oral

• 4,7 mg de trametinib por frasco (0,05 mg/ml una vez reconstituido)

Novartis

• Antineoplásicos; inhibidores de quinasas; inhibidor de BRAF + inhibidor de MEK
• Indicación: en combinación, para “pacientes pediátricos de un año y mayores con glioma de bajo grado con una mutación BRAF V600E que requieren tratamiento sistémico (…) [o] con glioma de alto grado con una mutación BRAF V600E que hayan recibido al menos un tratamiento previo de radiación y/o quimioterapia” [procedimiento centralizado UE – medicamentos huérfanos].
• Dosis: se determina según el peso corporal. En general, de 20 mg a 150 mg de dabrafenib dos veces al día, con 0,3 mg a 2 mg de trametinib (que se corresponde con 6 ml a 40 ml de solución oral) una vez al día, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida, hasta que la enfermedad empeore o que se presenten efectos adversos inaceptables. El trametinib se toma todos los días a la misma hora, con una de las dos dosis de dabrafenib. “Se dispone de datos limitados en pacientes mayores de 18 años”.
• Condiciones de conservación: para el trametinib: entre 2°C y 8°C antes de reconstituirlo. La solución reconstituida se puede conservar hasta 35 días a menos de 25°C.

Los gliomas representan aproximadamente la mitad de los tumores del sistema nervioso central en niños y adolescentes [1]. Son un grupo diverso de cánceres raros con diferentes pronósticos que dependen en particular de su localización y de cuánto han empeorado.

Los gliomas se pueden dividir en dos grandes categorías: los tumores de “bajo grado” con una tasa de supervivencia a los 10 años de aproximadamente un 90%, pero que en ocasiones pueden provocar trastornos clínicos graves (alteraciones visuales, trastornos del equilibrio, cambios en el comportamiento, etc.); y los tumores de “alto grado” con una mediana de la supervivencia entre 9 y 15 meses desde el diagnóstico [1-3].

El primer paso en el tratamiento de los gliomas es extirpar quirúrgicamente todo lo que se pueda del tumor [1, 2, 4].

Por lo general la quimioterapia citotóxica se propone: 1. Tras la extirpación de un glioma de alto grado (aunque haya sido completa), 2. Tras la extirpación incompleta de un glioma de bajo grado o 3. Si hay empeoramiento de la enfermedad tras la cirugía. A principios de 2025 aún no se había determinado la quimioterapia de elección. Una opción, sobre todo para los gliomas de bajo grado, es la combinación de carboplatino + vincristina [1-4].

Combinación de dos inhibidores de la tirosina quinasa
La Unión Europea autorizó inicialmente el dabrafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa BRAF y el trametinib, un inhibidor de diferentes proteínas quinasas del sistema MEK, para usarlos en combinación en el tratamiento de algunos melanomas en adultos, bajo las marcas Tafinlar y Mekinist, respectivamente [1].

Recientemente, estos dos antineoplásicos se autorizaron —bajo nuevas marcas comerciales y nuevas formas farmacéuticas— para utilizarlos en combinación para tratar a niños a partir de 1 año y adolescentes con ciertos gliomas que alberguen una mutación BRAF V600E [1]. Esta mutación está presente en aproximadamente un 17% de los gliomas de bajo grado en niños y en el 6% de los gliomas de alto grado en niños o adultos jóvenes [1].

Gliomas de bajo grado: alarga el plazo hasta la progresión radiológica, sin evidencia de que tenga más eficacia clínica
Se ejecutó un ensayo comparativo que involucró a 110 pacientes (mediana de edad de 9,5 años) con un glioma de bajo grado que albergaba la mutación BRAF V600E y que había empeorado tras la cirugía (aproximadamente un 83% de los pacientes) o que era inoperable. Ninguno de los pacientes había recibido citotóxicos previamente.

Se los aleatorizó para que recibieran una de las dos combinaciones, sin enmascaramiento: dabrafenib + trametinib o carboplatino + vincristina [1, 2]. Tras una mediana de seguimiento de 19 meses, un paciente en el grupo carboplatino + vincristina había muerto. La mediana del plazo hasta el empeoramiento de la enfermedad (que se definió principalmente en base a resultados radiológicos) o la muerte, fue de aproximadamente 20 meses en el grupo dabrafenib + trametinib versus 7 meses en el grupo carboplatino + vincristina (p<0,001).

El 47% de los pacientes en el grupo dabrafenib + trametinib “respondió” al tratamiento (el criterio principal de valoración, definido principalmente por los resultados radiológicos), versus el 11% en el grupo control (p<0,001); se observó una respuesta “completa” (definida con diferentes criterios, incluyendo la desaparición completa de las lesiones cerebrales en las imágenes) en el 3% de los pacientes en cada grupo [1, 2].

No se demostró que la combinación de dabrafenib + trametinib tenga eficacia contra los trastornos clínicos asociados a la enfermedad, dado que estos trastornos no se incluyeron en los criterios principales de valoración y que el ensayo clínico no tuvo enmascaramiento [1-3].

Gliomas de alto grado: evaluación no comparativa
Se ejecutó un ensayo clínico no comparativo con 41 pacientes (mediana de la edad de 13 años) con un glioma de alto grado que albergaba una mutación BRAF V600E, que fue refractario al tratamiento de primera línea o que había recaído tras recibir dicho tratamiento. Todos recibieron la combinación de dabrafenib + trametinib [1, 2].

Tras una mediana de seguimiento de 45 meses, el 41% de los pacientes había muerto [1, 2]. El 56% de los pacientes “respondió” al tratamiento (el criterio principal de valoración, definido principalmente por los resultados radiológicos). Se observó una respuesta completa en 14 pacientes (34%). La mediana estimada de la duración de la respuesta fue de 27 meses.

A falta de un grupo control, es imposible determinar si la combinación de dabrafenib + trametinib representa un avance terapéutico para estos pacientes, sobre todo porque los pacientes con un glioma de alto grado parecen tener una expectativa de vida más larga cuando el tumor alberga la mutación BRAF V600E que cuando no la tiene [1, 2].

Menos trastornos hematológicos
Los efectos adversos conocidos de la combinación de dabrafenib + trametinib en adultos incluyen, en particular: fiebre alta, cefalea, artralgia, trastornos gastrointestinales, reacciones cutáneas (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson), hiperglucemia, neutropenia, hipertensión, enzimas hepáticas elevadas, insuficiencia cardíaca, trombosis venosa profunda, episodios hemorrágicos, cánceres, perforación gastrointestinal, trastornos oculares (incluyendo uveítis y desprendimiento de retina), insuficiencia renal, rabdomiólisis, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial [5]. También se han reportado casos de síndrome de lisis tumoral [6].

Los datos de los ensayos clínicos en niños y adolescentes que hemos descrito no revelaron efectos adversos que fueran previamente desconocidos [1]. Los pacientes con glioma de bajo grado parecieron tolerar mejor la combinación de dabrafenib + trametinib que la combinación de carboplatino + vincristina: el 47% de los pacientes en el grupo dabrafenib + trametinib padeció al menos un evento adverso grave, versus el 94% en el grupo carboplatino + vincristina (la diferencia se debe principalmente a una incidencia menor de trastornos hematológicos); y el 4% de los pacientes versus el 18% interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a un evento adverso. Los resultados pierden solidez debido a que el ensayo clínico no tuvo enmascaramiento [1, 2].

Aumento de peso y consecuencias desconocidas sobre el crecimiento y el desarrollo
Se reportó un aumento importante de peso con la combinación de dabrafenib + trametinib en el 7% de los pacientes, versus ninguno en el grupo carboplatino + vincristina. Se desconocen las causas de este efecto adverso [1].

El seguimiento fue demasiado corto para determinar el efecto de la combinación de dabrafenib + trametinib sobre el crecimiento y el desarrollo de los niños [1]. Los estudios en crías de animales revelaron alteraciones del crecimiento óseo, toxicidad renal y testicular, y retraso de la maduración sexual femenina [6, 7].

Cuidado con la frecuencia de administración del dabrafenib y el trametinib, porque son diferentes
Los comprimidos de dabrafenib se dispersan en agua en uno de los vasos dosificadores que se proveen en la caja. Una vez que están completamente dispersados (lo que puede tardar al menos tres minutos) la preparación se debe administrar en los siguientes 30 minutos [6].

La solución oral de trametinib es reconstituida por un farmacéutico que añade 90 ml de agua purificada o destilada al frasco con el polvo. Posteriormente, se extrae la dosis con la jeringa para la administración oral disponible en la caja, que está graduada hasta los 20 ml [7].

Las diferentes frecuencias de administración de estos dos medicamentos pueden provocar errores y sobredosis. Se reportaron errores de frecuencia en los ensayos clínicos: un paciente recibió dabrafenib tres veces en lugar de dos veces en un día, y otros dos pacientes recibieron trametinib dos veces en lugar de una [1].

A pesar de que los prospectos del dabrafenib y el trametinib solo especifican que se deben usar guantes para limpiar la solución que se derrame, sería sensato usarlos también al preparar y administrar estos medicamentos [6].