Innovación

En mayo de 2018 la FDA concedió la aprobación acelerada al medicamento inyectable andexanet (Andexxa). Este fármaco está indicado para revertir hemorragias potencialmente mortales o incontrolables, causadas por dos anticoagulantes orales que están aprobados para prevenir coágulos sanguíneos y accidentes cerebrovasculares: apixabán (Eliquis y genéricos) y rivaroxabán (Xarelto y genérico) [1].

En el número de febrero de 2021 de la revista Worst Pills, Best Pills News, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen designó al andexanet como No Usar, porque no se había establecido su seguridad y eficacia clínica [2]. Aunque andexanet supuestamente revierte las hemorragias al unirse, secuestrar y anular el efecto del apixabán y rivaroxabán, también puede provocar episodios tromboembólicos graves y potencialmente mortales (coágulos de sangre que se desprenden y obstruyen vasos sanguíneos como las arterias [incluyendo las del corazón, provocando un infarto de miocardio, o las del cerebro, provocando un accidente cerebrovascular isquémico]) [3].

De hecho, desde la aprobación acelerada del fármaco, el etiquetado/ficha técnica de andexanet contiene una advertencia en caja negra —la advertencia de seguridad más destacada que impone la FDA— sobre estos efectos adversos tromboembólicos (puede leer esta advertencia en el recuadro de texto más abajo) [4].

En noviembre de 2024, la FDA celebró una reunión del Comité Asesor de Terapias Celulares, Tisulares y Génicas (Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee) para discutir los resultados de un ensayo clínico postcomercialización con andexanet, patrocinado por la industria, llamado ANNEXA-I [5].

En 2018 la FDA exigió la realización de este ensayo para evaluar la eficacia y seguridad de andexanet; sin embargo, los resultados del ensayo no se publicaron hasta 2024 [6]. El comité asesor determinó que los resultados de eficacia del ensayo ANNEXA-I no mostraron claramente que el uso de andexanet aportara un beneficio clínicamente significativo, lo que confirma nuestra designación de No Usar para este fármaco. El comité también cuestionó el perfil de seguridad de andexanet, ya que aumentó el riesgo de episodios trombóticos (coágulos sanguíneos) durante el ensayo.

Durante la audiencia pública de la reunión del comité consultivo, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen instó a la FDA a rechazar la solicitud del fabricante actual de andexanet (AstraZeneca) de convertir la aprobación acelerada del fármaco en aprobación regular [7]. Hicimos esta recomendación porque el ensayo ANNEXA-I no logró comprobar que andexanet aportara un posible beneficio neto en pacientes con hemorragia intracerebral aguda (sangrado en el tejido cerebral), después de haber recibido apixabán o rivaroxabán.

El ensayo ANNEXA-I y la decisión de la FDA
En el ensayo ANNEXA-I participaron adultos que desarrollaron una hemorragia intracerebral aguda durante las 15 horas siguientes al tratamiento con apixabán o rivaroxabán. Según el material informativo de la FDA, en el análisis primario de eficacia del ensayo se utilizaron datos de 404 participantes adultos (204 aleatorizados para recibir andexanet y 200 aleatorizados para recibir la atención habitual) [9].

En este ensayo, en términos de eficacia hemostática, un criterio de valoración primario a corto plazo andexanet mostró una ventaja del 12% sobre la atención habitual; la tasa observada de hemostasia efectiva fue del 65% en el grupo de andexanet y del 53% en el grupo de atención habitual. Este criterio de valoración, medido 12 horas después de la aleatorización, se componía de tres elementos: una expansión del volumen del hematoma igual o inferior al 35% (determinada por los datos de imagen), la ausencia de tratamiento de rescate y un deterioro neurológico mínimo con respecto a la situación inicial.

Aunque la diferencia del 12% fue estadísticamente significativa, su significancia clínica es cuestionable, ya que se debió a la expansión del hematoma; los otros dos componentes del criterio de valoración primario solo difirieron ligeramente entre los dos grupos. Además, la expansión del hematoma 12 horas después de la aleatorización es un plazo más corto que el que recomiendan las guías del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (National Heart, Lung, and Blood Institute o NHLBI).

Dado que no se recogieron datos de imagen más allá de las 12 horas, se desconoce el nivel de expansión retardada del hematoma (que es indicio de beneficio a largo plazo). Además, como la expansión del hematoma se midió de forma dicotómica, no captó plenamente el efecto del tratamiento en este criterio de valoración. Cabe destacar que la FDA había comunicado algunos de estos y otros problemas a AstraZeneca durante la fase de diseño del ensayo, pero la empresa farmacéutica no los abordó.

En cuanto a la seguridad, el 15% de los participantes que recibieron tratamiento con andexanet sufrieron episodios trombóticos, en comparación con solo el 7% de los que recibieron la atención habitual. Este aumento del riesgo, al doble, asociado a andexanet fue estadísticamente significativo. También lo fue desde el punto de vista clínico, porque el 9% de los participantes tratados con andexanet tuvieron una trombosis cerebral, frente al 2% de los que recibieron la atención habitual.

Aunque las tasas de mortalidad fueron comparables entre los dos grupos (28% para andexanet y 26% para la atención habitual), las muertes atribuibles a eventos trombóticos se produjeron más del doble de veces en los participantes tratados con andexanet.

Por lo tanto, en este ensayo, los graves riesgos de andexanet superaron sus beneficios a corto plazo. Como comentamos en nuestro testimonio, otras cuestiones metodológicas importantes que no se discuten en el material informativo de la FDA podrían sugerir que ciertos aspectos del ensayo ANNEXA-I podrían haber inclinado la balanza a favor de andexanet. Por ejemplo, mientras que tanto el análisis de seguridad como los análisis de sensibilidad para la eficacia incluyeron a 474 participantes, el análisis primario de eficacia excluyó a 70 de estos participantes. No está claro si esta exclusión favoreció los resultados primarios de eficacia de andexanet.

Además, dado que 162 (79%) de los participantes tratados con andexanet recibieron una dosis baja del fármaco, los resultados pueden no ser generalizables a los que recibieron una dosis más alta. Además, el hecho de que el 11% de los participantes en el grupo de atención habitual no recibieran tratamiento pudo haber hecho que los resultados fueran peores que si todos esos participantes hubieran recibido algún tratamiento.

En 2018, los revisores clínicos de la FDA que evaluaron la solicitud de aprobación acelerada para andexanet concluyeron que “la incertidumbre con respecto al beneficio clínico [de andexanet], en combinación con las preocupaciones sobre [su] seguridad, resultaba en que el medicamento tuviera un perfil general beneficio-riesgo desfavorable” [10]. Sin embargo, el director de la FDA, responsable de revisar la solicitud de aprobación acelerada del fármaco, restó importancia a esta preocupación, argumentando que las advertencias de la etiqueta del medicamento “mitigaban” los riesgos. Siete años después, sigue sin haber evidencia neta aceptable que respalde el uso de andexanet.

Aunque en diciembre de 2024 la FDA informó a AstraZeneca que no convertiría la aprobación acelerada de andexanet en aprobación regular [11], no está claro si la agencia solicitará estudios confirmatorios adicionales para el fármaco o si revocará su aprobación acelerada. Hasta ahora, AstraZeneca ha optado por mantener este caro medicamento en el mercado estadounidense (con un precio en 2020 de US$27.500 por una dosis baja en adultos) [12].

Qué hacer
Si usted padece una enfermedad que requiere el uso de un anticoagulante oral, comente con su médico el hecho de que actualmente no existe un antídoto de eficacia demostrada para el apixabán y el rivaroxabán, dada la reciente decisión de la FDA de no conceder la aprobación regular a andexanet.

Actualmente, designamos al apixabán como de Uso Limitado [13] y al rivaroxabán como No Usar [14].

Aunque la warfarina (Jantoven y genéricos) es incómoda de usar ya que, entre otras cosas, requiere realizar pruebas frecuentes para monitorear los niveles de este medicamento en sangre, tiene un antídoto comprobado y asequible (vitamina K).

A menos que experimente una hemorragia grave y repentina, no suspenda bruscamente su medicación anticoagulante sin consultarlo con su médico, ya que hacerlo puede aumentar el riesgo de desarrollar coágulos sanguíneos o accidentes cerebrovasculares.

Si mientras toma algún anticoagulante se cae o se lesiona (sobre todo si se golpea la cabeza) o si experimenta cualquier signo de hemorragia, coágulo o accidente cerebrovascular busque ayuda médica inmediata.