Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Tras la reevaluación, la esketamina sigue siendo más peligrosa que beneficiosa
En 2020 y 2022: No es aceptable
En 2024, no es aceptable
Desde nuestro análisis de 2020, cuando evaluamos el uso de esketamina para tratar a los adultos con depresión en quienes habían fracasado varios antidepresivos, se ha publicado un ensayo clínico versus la quetiapina, con resultados poco confiables, y dos nuevos ensayos clínicos controlados con placebo.
Los datos de estos tres ensayos clínicos nuevos confirman que añadir esketamina a un antidepresivo tiene un efecto incierto y limitado sobre los síntomas. No se han publicado nuevos ensayos clínicos aleatorizados comparativos para la depresión con un riesgo alto de suicidio desde nuestra evaluación de 2022.
Los datos disponibles sobre eficacia de la esketamina se deben sopesar con sus riesgos, que incluyen trastornos neuropsiquiátricos frecuentes y riesgo de abuso. También se debe tomar en cuenta un posible aumento de suicidios e intentos de suicidio. A principios de 2025, el balance riesgo-beneficio de la esketamina sigue siendo desfavorable.
SPRAVATO – esketamina solución para pulverizaciónnasal
Janssen-Cilag
Comparar antes de decidir
Cuando se considera que un tratamiento antidepresivo bien administrado no tiene suficiente eficacia en un adulto que padece un episodio depresivo, es útil analizar la situación reconsiderando el diagnóstico inicial, evaluando el impacto de los síntomas sobre la calidad de vida e identificando cualquier factor responsable de la persistencia o el empeoramiento de la depresión.
Si se considera que los trastornos se relacionan con la ineficacia del antidepresivo, las opciones principales son ofrecer psicoterapia, aumentar la dosis del antidepresivo, cambiar el antidepresivo por otro de una clase farmacológica diferente, añadir un neuroléptico “atípico”, como la quetiapina, o considerar la terapia electroconvulsiva [1-4].
Si durante un episodio depresivo agudo el riesgo de suicidio parece alto, la hospitalización de emergencia suele ser una opción para que se pueda establecer una relación de confianza en un entorno seguro. A veces se ofrece un neuroléptico sedante para aliviar la angustia psicológica del paciente [5].
Evaluación inicial de la esketamina: efecto incierto sobre los síntomas y efectos adversos neuropsiquiátricos frecuentes.
La Unión Europea autorizó la esketamina, un isómero de la ketamina, en 2019 como solución para pulverización nasal para tratar a adultos con depresión en quienes han fracasado varios antidepresivos, en combinación con un antidepresivo.
Para este problema, la evaluación inicial de la esketamina se basó en tres ensayos clínicos controlados con placebo durante una fase de inicio del tratamiento de cuatro semanas, y en un ensayo clínico que comparó el uso continuo de la esketamina versus cambiar a un placebo tras una fase de optimización de 12 semanas. En ese momento, aún se estaba haciendo un ensayo clínico aleatorizado que la comparaba con la quetiapina [4].
En 2021 también se autorizó la esketamina por vía nasal para tratar a adultos con depresión con un riesgo alto de suicidio, basándose en dos ensayos clínicos controlados con placebo de 25 días [3, 5].
El análisis de los resultados de estos ensayos clínicos mostró que el efecto de la esketamina sobre los síntomas es incierto y que tiene efectos adversos frecuentes, sobre todo trastornos neuropsiquiátricos [4, 5].
¿Qué hay de nuevo?
En 2023, se publicaron los resultados del ensayo clínico que comparó a la esketamina con la quetiapina, generando la oportunidad de revisar los datos de las evaluaciones de la esketamina para el problema para el que se había autorizado. Desde nuestra evaluación en 2022, ¿qué más se sabe sobre la eficacia de la esketamina en comparación con otros tratamientos para los pacientes con depresión que ya han recibido tratamiento con varios antidepresivos, sobre todo para mejorar la calidad de vida y reducir el riesgo de suicidio? ¿Y qué sucede con los pacientes con depresión y un riesgo alto de suicidio? ¿Qué más se sabe sobre sus efectos adversos?
Para responder estas preguntas, buscamos nuevos ensayos clínicos aleatorizados comparativos y revisiones sistemáticas con metaanálisis usando la metodología habitual de Prescrire, que describimos más adelante. Identificamos ensayos clínicos y revisiones de esta naturaleza que involucraran a pacientes con depresión que ya habían recibido varios antidepresivos, pero ninguno se relacionaba con la depresión con un riesgo alto de suicidio.
Depresión tras el fracaso de varios antidepresivos: algunas remisiones más que con la quetiapina, pero los resultados no son confiables. El ensayo clínico aleatorizado de la esketamina versus la quetiapina incluyó a 676 adultos que padecían un episodio depresivo que se consideró de moderado a grave y que ya habían recibido al menos dos antidepresivos. Todos los pacientes recibieron un inhibidor “selectivo” de la recaptación de serotonina (ISRS) o un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y, además, se los aleatorizó para que recibieran esketamina o quetiapina [3, 6]. Los pacientes podían participar en el ensayo clínico si no tenían trastornos psicóticos, antecedentes de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, episodios cardiovasculares previos ni hipertensión.
Aproximadamente un 5% de los pacientes tenía 65 años o más. La gravedad de la depresión se cuantificó usando la escala de depresión Montgomery-Åsberg (MADRS), que va de 0 a 60. Un episodio depresivo se define con un puntaje de 15 o más, y 60 representa la forma más grave de depresión. La media del puntaje de la depresión al inicio era de 31 (rango: de 6 a 52).
No se ha establecido cuál es el cambio más pequeño en el puntaje que se puede considerar clínicamente relevante: las opiniones varían entre 2 y 9 puntos. En el protocolo de este ensayo clínico no se definió un umbral mínimo. En los ensayos clínicos que se usaron para justificar el permiso de comercialización de la esketamina para este problema clínico, el mínimo se fijó en 6,5 puntos [3, 4, 6].
Los resultados de este ensayo clínico son poco confiables, en particular:
La proporción de pacientes en remisión (el criterio principal de valoración), definida como un puntaje MADRS de 10 o menor tras 8 semanas de tratamiento, fue del 27% en el grupo esketamina, versus el 18% en el grupo quetiapina (p=0,003) [3, 6].
El promedio de la reducción del puntaje MADRS fue 2,8 puntos mayor en el grupo esketamina que en el grupo quetiapina tras 8 semanas de tratamiento, y 2,2 puntos mayor tras 32 semanas. Estas diferencias son estadísticamente significativas pero mínimas (dado que el puntaje MADRS va de 0 a 60), y su relevancia clínica es incierta [3, 6]. Este ensayo clínico no se diseñó para demostrar si la esketamina mejora la calidad de vida [3, 6].
Depresión tras el fracaso de varios antidepresivos: no se demostró su eficacia en otros dos ensayos clínicos controlados con placebo. Nuestra búsqueda bibliográfica también identificó dos nuevos ensayos clínicos aleatorizados de doble ciego que compararon a la esketamina con un placebo: uno en 252 pacientes que ya habían recibido al menos dos antidepresivos y el otro en 202 pacientes, de los cuales dos tercios habían recibido al menos dos antidepresivos [7, 8].
En ambos ensayos clínicos la media del puntaje MADRS inicial era de aproximadamente 37 puntos. Tras cuatro semanas de tratamiento, en un ensayo clínico, el puntaje promedio descendió dos puntos más en el grupo esketamina que en el grupo placebo y un punto más en el otro ensayo (diferencias estadísticamente insignificantes). Estos ensayos clínicos no se diseñaron para mostrar si la esketamina mejora la calidad de vida [7, 8].
Una revisión sistemática analizó 10 ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo con un total de 1.772 pacientes (uno de los ensayos clínicos evaluó la esketamina por vía intravenosa en 30 pacientes). Según un metaanálisis de los datos, la diferencia entre las medias estandarizadas de la gravedad de la depresión era aproximadamente -0,5 el primer día del tratamiento (diferencia estadísticamente significativa), lo que significa que la esketamina tuvo una eficacia moderadamente mayor para reducir los síntomas que el placebo. Este efecto no se mantuvo con las administraciones posteriores, con una diferencia en las medias estandarizadas de aproximadamente -0,2 en los días 4 a 28 (diferencia estadísticamente insignificante) [9].
¿Aumento del riesgo de intentos de suicidio y de suicidio?
Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó ensayos clínicos que evaluaran la eficacia de la esketamina para prevenir los intentos de suicidio o la mortalidad por suicidio. En los ensayos clínicos comparativos que evaluaron a la esketamina se reportaron los intentos de suicidio y suicidios como eventos adversos [4-10].
El riesgo de pensamientos suicidas con la esketamina nasal se evaluó en una revisión sistemática que identificó cuatro ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con un total de 747 pacientes. Ni el análisis combinado de estos ensayos clínicos ni cada ensayo clínico considerado individualmente demostraron una reducción estadísticamente significativa de los pensamientos suicidas [10].
En el ensayo clínico versus la quetiapina, con 676 pacientes, dos pacientes intentaron suicidarse y un paciente tuvo pensamientos suicidas en el grupo esketamina, versus uno y tres pacientes, respectivamente, en el grupo quetiapina [3, 6].
En los dos ensayos clínicos nuevos versus placebo, un paciente murió por suicidio, uno intentó suicidarse y uno tuvo pensamientos suicidas en los grupos esketamina, versus un caso de pensamientos suicidas en los grupos placebo [7, 8].
Estos datos se añaden a los casos reportados espontáneamente durante el primer año que se comercializó la esketamina en EE UU. Si se toman en conjunto, estos datos indican un aumento de los pensamientos suicidas y del suicidio con la esketamina [5].
Trastornos neuropsiquiátricos frecuentes y riesgo de abuso y adicción.
Al igual que la ketamina, el perfil de efectos adversos de la esketamina incluye principalmente: trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo disociación (es decir, distorsión de tiempo y espacio, percepción alterada del entorno y del propio cuerpo), alucinaciones, confusión, ansiedad, disforia; aumento de la presión arterial; sedación, hipoventilación; trastornos gastrointestinales y trastornos de las vías urinarias (incluyendo cistitis no infecciosa).
En el ensayo clínico esketamina versus quetiapina o en los dos ensayos clínicos controlados con placebo nuevos no emergieron efectos adversos que fueran desconocidos. En el ensayo clínico esketamina versus quetiapina, el 92% de los pacientes en el grupo esketamina padeció al menos un evento adverso versus el 78% en el grupo placebo y aproximadamente un 5% de los pacientes en cada grupo padeció al menos un evento adverso grave [6-8, 11, 12].
Debido a los efectos sedantes, disociativos y euforizantes de la esketamina, durante su evaluación inicial se identificó la posibilidad de abuso y adicción. Los datos de farmacovigilancia obtenidos en EE UU y Europa desde su introducción al mercado también sugieren un riesgo de abuso y adicción. Además, un análisis de los debates en los foros en línea reveló comportamientos que exponen a los pacientes a tales riesgos: los participantes hablaban sobre los efectos psicoactivos que deseaban obtener con la esketamina, mezclándola con otros productos, como el cannabis, o cambiando la esketamina por la ketamina [4, 13].
En la práctica
Al igual que en nuestros análisis previos, los datos de las evaluaciones clínicas disponibles a finales de 2024 mostraron que, mientras que la eficacia de la esketamina es incierta, sus peligros incluyen trastornos neuropsiquiátricos frecuentes, abuso y adicción. También se debe tomar en cuenta un posible aumento de los intentos de suicidio y de los suicidios. En estas situaciones complejas, es más prudente probar otras opciones y adaptar el acompañamiento y el cuidado que se proveen al paciente.
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en la consulta sistemática en los sitios en línea de la EMA y de la FDA de EE UU hasta el 8 de octubre de 2024. También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 38 de 2024), Medline (1950-2 de septiembre de 2024) y la biblioteca Cochrane (CDSR 2024, número 9), y consultamos el sitio en línea del registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov, hasta el 23 de septiembre de 2024.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Janssen-Cilag no nos envió documentación sobre su producto.
Referencias: