Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Los reguladores federales han autorizado cientos de medicamentos sin evidencia de que funcionen, y muchos son peligrosos.
Nieraj Jain estaba perplejo ante la paciente que estaba sentada en silencio frente a él. La mujer, de unos 60 años, estaba perdiendo la vista; eso estaba claro. Veía borroso y cada vez le costaba más ver de noche y a plena luz del sol. La causa era menos evidente. Jain, especialista en retina y cirujano de la Universidad Emory, en Georgia, examinó minuciosamente los escáneres especializados de su ojo y observó manchas extrañas de pigmento en la retina, manchas que no encajaban con ningún diagnóstico conocido.
Un recuerdo fugaz lo detuvo; ¿no había visto a otro paciente unos meses antes con un problema similar? Buscando en las historias clínicas de los pacientes, Jain encontró que en Emory había cinco pacientes más con los mismos cambios desconcertantes en la retina. Todos ellos se estaban quedando ciegos —y resultó que todos estaban tomando Elmiron, un medicamento para una enfermedad de la vejiga urinaria llamada cistitis intersticial—. En 2018, Jain y sus colegas publicaron sus descubrimientos sobre esta nueva causa de ceguera, apodándola “maculopatía pigmentaria” [1].
Mientras tanto, los gastroenterólogos de Emory y otras instituciones revelaban otro hallazgo preocupante sobre Elmiron: a algunos pacientes que tomaban el fármaco se les diagnosticó colitis, una enfermedad inflamatoria crónica del intestino cuyas complicaciones pueden poner en peligro la vida del paciente.
Según una base de datos pública que han analizado The Lever y el Centro McGraw para el Periodismo de Negocios (McGraw Center for Business Journalism) de la Escuela de Graduados de Periodismo de la Universidad de la Ciudad de Nueva York (CUNY), a finales de 2024 cientos de pacientes tratados con Elmiron habían sufrido pérdida de visión o ceguera. Otros que tomaban el fármaco tuvieron incluso peor suerte. La FDA recibió informes de docenas de muertes relacionadas con Elmiron, además 45 pacientes fueron hospitalizados por colitis grave.
¿Algún otro problema? No hay evidencia sólida de que Elmiron funcione.
Cuando el gobierno aprobó Elmiron en 1996, el fabricante no proporcionó prácticamente ningún dato que indicara que el fármaco trataba eficazmente la cistitis intersticial [2]. Los reguladores permitieron que Elmiron se comercializara, pero con la condición de que la empresa realizara un segundo estudio para determinar si funciona [3]. Las empresas que compraron y vendieron la licencia del fármaco tardaron 18 años en realizar ese estudio, que resultó ser un rotundo fracaso [4]. Los pacientes que tomaron Elmiron no obtuvieron mejores resultados que los que recibieron una pastilla de azúcar [5]. (Janssen, la empresa que fabrica Elmiron, no respondió a las repetidas solicitudes de comentarios).
Todo ello nos lleva a plantearnos una pregunta: ¿Cómo pudo comercializarse un fármaco con efectos secundarios tan graves? ¿Y cómo pudo mantenerse en el mercado durante casi tres décadas, incluso después de que los estudios posteriores no lograran demostrar su eficacia? La respuesta a ambas preguntas se relaciona con los problemas actuales de la FDA.
Elmiron es solo uno de los cientos de medicamentos que la FDA ha aprobado en las últimas décadas en base a evidencia poco sólida o inexistente. Se ha permitido que las empresas farmacéuticas promocionen cientos de medicamentos de venta con receta a los médicos, y los vendan a pacientes desprevenidos, sin contar con evidencia contundente de que ofrecen algún beneficio y, en muchos casos, en medio de indicios claros de que conllevan el riesgo de causar daños graves, que a menudo son irreparables.
Según una base de datos de registros del gobierno que se generó para esta investigación, entre enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2022, la FDA aprobó 429 medicamentos, la mayoría de los cuales se autorizaron con evidencia poco sólida de su eficacia. Según un análisis de estos registros, la agencia ha permitido que docenas de tratamientos, como Elmiron, permanezcan en el mercado, incluso cuando los estudios posteriores no lograron demostrar que son eficaces. Esta investigación encontró que entre 2013 y 2022:
Muchos de los problemas relacionados con la aprobación de fármacos que se han descubierto en esta investigación son especialmente preocupantes, por ejemplo, el caso de los tratamientos contra el cáncer.
Estas estadísticas se han obtenido después de que la industria farmacéutica y los grupos de defensa de los pacientes invirtieran miles de millones de dólares y años en cabildeo para presionar al Congreso para que suavizara las normas científicas de la FDA.
Este cambio radical, de tener que demostrar que los medicamentos funcionan antes de su aprobación a solo tener que evidenciarlo después de su aprobación —si es que se hace—, se ha producido en silencio, sin que los médicos ni la población se hayan percatado de ello. Las aseguradoras y los contribuyentes pagan la investigación que se hace cuando los fármacos están comercializados y las empresas farmacéuticas obtienen las ganancias. Los pacientes actúan como conejillos de indias involuntarios, con consecuencias graves.
Tan solo en EE UU, se estima que 128.000 personas mueren cada año por los efectos colaterales de medicamentos recetados correctamente [6]. Esta cifra, que excluye las sobredosis de opiáceos, supera el número de muertes por todas las drogas ilegales juntas. Y el ritmo con el que la agencia aprueba fármacos sin eficacia comprobada se ha acelerado drásticamente en los últimos 10 años [7].
Estas son solo algunas de las conclusiones de una investigación de dos años realizada por The Lever y el Centro McGraw sobre los 429 nuevos fármacos aprobados entre 2013 y 2022. Un equipo de cuatro expertos, tres de ellos médicos y un becario posdoctoral en Harvard, evaluó los estudios científicos que citó la agencia en sus decisiones de aprobación.
Además, los autores utilizaron informes gubernamentales, documentos internos de la FDA, notas de los investigadores, testimonios en el Congreso, expedientes judiciales y entrevistas con más de 100 investigadores, juristas, funcionarios y exfuncionarios federales, pacientes y sus familiares.
Un comité asesor de 14 miembros, que incluía médicos, epidemiólogos, bioestadísticos, un defensor de los pacientes, un funcionario de la FDA y un asesor de la FDA orientó la investigación. Varios de los asesores comprobaron la exactitud de los resultados.
Estos expertos quedaron sorprendidos por algunos de los hallazgos de la investigación.
“Ya me había desanimado antes con la FDA, pero los últimos años han sido los peores”, dijo una de esas asesoras, Diana Zuckerman, fundadora y presidenta del Centro Nacional de Investigación en Salud, una organización sin ánimo de lucro con sede en Washington D.C. “El nivel científico es a menudo tan bajo que sería imposible bajarlo aún más”.
Analizar el proceso de aprobación de medicamentos de la nación es todavía más urgente a raíz de las órdenes ejecutivas del presidente Donald Trump, que exigen que las agencias federales desregulen a numerosas industrias [8]. Y mientras Martin Makary, el elegido por Trump para ser comisionado de la FDA, ha escrito mucho sobre los errores médicos y la necesidad de una ciencia médica más rigurosa, el secretario de Salud y Servicios Humanos, Robert F. Kennedy, Jr. es conocido por sus afirmaciones sin fundamento sobre medicamentos y vacunas [9-11].
Los expertos dicen que la realidad política actual no augura nada bueno para un proceso de aprobación de medicamentos que ya está plagado de deficiencias.
“Necesitamos una agencia que sea independiente de la industria que regula, y que utilice ciencia de alta calidad para evaluar la seguridad y eficacia de los nuevos medicamentos”, afirma Reshma Ramachandran, codirectora de la Yale Collaboration for Regulatory Rigor, Integrity, and Transparency y experta en análisis de ensayos clínicos. “De no hacerlo, bien podríamos volver a los tiempos de los remedios falsos y los medicamentos de patente” [12].
“Abrimos la caja de Pandora”
Entre medicamentos, alimentos, suplementos alimenticios, tabaco y dispositivos médicos, la FDA regula productos por valor de US$3,9 billones al año, aproximadamente una octava parte de toda la economía estadounidense [13, 14]. En 2024 contaba con un presupuesto de aproximadamente US$6.900 millones, cientos de oficinas en EE UU y en el extranjero, y más de 19.000 empleados a tiempo completo (antes de los recientes despidos). Los recursos y el alcance de la FDA la han convertido en una de las agencias más poderosas del país, y es muy influyente en todo el mundo [15, 16].
Su reputación se basa en las normas científicas que el Congreso estableció en 1938 y 1962, tras una serie de tragedias médicas [17,18]. Estas nuevas leyes, a veces denominadas “super estatutos” por su gran alcance, permitían que la agencia exigiera que las empresas farmacéuticas demostraran la seguridad y eficacia de sus medicamentos antes de comercializarlos [19].
Entonces llegó el sida. En 1988 la epidemia estaba en pleno apogeo: 46.000 personas habían muerto y otras 37.000 estaban viviendo en EE UU con esta enfermedad tan poco conocida [20]. Los grupos de activistas contra el sida querían acceder a nuevos fármacos y querían que sucediera rápidamente.
Los activistas, frente a las cámaras de los telediarios, bloquearon la entrada de la sede de la FDA en Rockville (Maryland) con pancartas que decían “Administración Federal de la Muerte”, y otros se tumbaron en la calle sosteniendo lápidas de cartón en las que se leía “Asesinados por la FDA” [21].
Los activistas descubrieron que las empresas productoras de medicamentos estaban dispuestas a ayudar, porque estaban ansiosas por sacar sus productos al mercado. Juntos, los activistas y las empresas argumentaron ante la FDA que flexibilizar los estándares científicos para establecer la eficacia de los fármacos sería una estrategia compasiva que salvaría vidas [22].
Entre esas normas vigentes estaba la firme recomendación de que, para obtener la aprobación de un medicamento, las empresas debían presentar dos o más ensayos clínicos aleatorizados y controlados que demostraran la eficacia del fármaco [23]. Esto se debe a que un solo estudio, por bien realizado que esté, suele arrojar resultados que pueden deberse únicamente al azar y que no resisten un análisis adicional [24-26].
Pero realizar estos ensayos y analizar los resultados puede ser costoso y consumir mucho tiempo. Esto, sumado a la escasez de revisores en la FDA, hacía que los nuevos tratamientos contra el sida avanzaran con gran lentitud en la agencia, crónicamente mal financiada [27]. Se necesitaba una media de siete a doce años para desarrollar un fármaco, tres de los cuales podían transcurrir mientras la FDA revisaba los datos de una empresa [28, 29].
Ante la presión de grupos de pacientes y de fabricantes de fármacos, la FDA creó en 1992 una “vía acelerada” que permitía que las empresas presentaran evidencia preliminar de que sus medicamentos contra el sida eran eficaces. Las nuevas normas permiten que estas empresas realicen ensayos utilizando mediciones de resultados en los pacientes que son poco fiables, conocidas como “criterios de valoración indirectos”, con la esperanza de que los fabricantes de medicamentos aporten evidencia más sustancial del beneficio real para los pacientes una vez que los fármacos ya están comercializados.
Los criterios de valoración indirectos son pruebas de laboratorio o estudios de imagen, como la tomografía computarizada, que no reflejan en sí mismos la calidad o cantidad de vida, sino que se supone que tienen una probabilidad razonable de predecir un supuesto “beneficio clínico” [30, 31].
Los resultados que importan a los pacientes son los resultados clínicos, como sentirse mejor y vivir más tiempo, pero al utilizar criterios de valoración indirectos las empresas farmacéuticas pueden obtener la aprobación en base a estudios más cortos y baratos.
El problema es que la mejora de un criterio de valoración indirecto no suele guardar relación con una mejora real en la vida de los pacientes [32]. Además, un criterio de valoración indirecto no puede reflejar el daño que puede causar un fármaco, una limitación que se ha confirmado en repetidas ocasiones [33].
Por ello, algunos expertos externos expresaron inquietudes acerca de la aprobación de fármacos en base a criterios de valoración indirectos, inquietud que se vio confirmada con el fármaco contra el sida, AZT [34, 35].
Cuando se aprobó el AZT en 1987, muchos esperaban que fuera un gran éxito, por su impacto en el número de células T y en otros estudios que registraban los primeros datos de supervivencia, [36]. Las células T son las que combaten la enfermedad y que se ven atacadas por el virus del VIH. (Nota de SyF: las células T son las que combaten la infección viral y las que se ven atacadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana -VIH [se reduce su conteo] – y cuando la infección persiste conduce al desarrollo del SIDA -Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirido-). Pero en menos de dos años, investigadores del Hospital Claude Bernard de París publicaron sus hallazgos en 365 pacientes con sida tratados con AZT y concluyeron que los resultados eran “decepcionantes” [37].
El fármaco era tóxico para las células sanguíneas y, al cabo de seis meses, los pacientes “volvieron a tener los niveles [de células T] que tenían antes del tratamiento por lo que se produjeron varias infecciones oportunistas, neoplasias malignas y muertes “. (El AZT resultaría beneficioso en años posteriores al utilizarse en dosis más bajas como parte de un triple cóctel de fármacos contra el sida) [38].
Aun así, la industria farmacéutica promocionó activamente el tratamiento. Con un precio de lista de US$21.000 anuales por paciente, en dólares de 2025; el AZT generó US$2.000 millones en ganancias para su fabricante, Burroughs Wellcome, en 1989 [39, 40]. Al ver los beneficios que podían obtener, las empresas empezaron a presionar al Congreso para que obligara a la FDA a aplicar las normas menos estrictas que se utilizaban para el sida, a todo tipo de medicamentos.
Las contribuciones de las grandes empresas farmacéuticas a las campañas pasaron de US$1,9 millones en 1990, a US$3,6 millones en 1992, según la Comisión de Elecciones Federales (FEC o Federal Election Committee) y OpenSecrets, un grupo de investigación independiente. Ese año, el Congreso aprobó la Ley de tasas sobre medicamentos de venta con receta (PDUFA o Prescription Drug User Fee Act), que ordenaba explícitamente a la FDA que permitiera las aprobaciones basadas en normas menos estrictas [41].
El congresista Henry Waxman (demócrata de California) criticó la ley, afirmando que, aunque “sonara bien… era un engaño insinuar que la FDA haría más de lo que ya estaba haciendo para sacar al mercado medicamentos eficaces contra el sida” [42].
La ley también exigía a las empresas farmacéuticas el pago de “tasas de usuario”, que la agencia utilizó para contratar a casi 600 nuevos empleados [43]. Pero los críticos dicen que esas tasas ocasionaron que algunos de los altos funcionarios de la agencia consideraran a la industria como “socios”. La agencia llegaría a poner en marcha múltiples “asociaciones público-privadas” con las empresas que es responsable de regular [44].
Leyes posteriores ordenaron a la FDA que acelerara la aprobación de fármacos, rebajando aún más los estándares de la evidencia.
“Abrimos la caja de Pandora y la industria farmacéutica la explotó”, afirma Gregg Gonsalves, activista contra el sida y profesor de epidemiología en la Escuela de Salud Pública de Yale. En 1993 declaró ante un comité asesor de la FDA que, con la mejor de las intenciones y ante una crisis de salud aterradora, los activistas contra el sida habían contribuido a que “se comercializaran fármacos con toxicidad bien documentada, sin obtener datos rigurosos sobre su eficacia clínica” [45].
El resultado, dijo Gonsalves, es que “hemos llegado al infierno”.
La evidencia faltante
En la actualidad, la FDA ha aprobado cientos de medicamentos, destinados a tratar una amplia gama de enfermedades, sin contar con evidencia crítica que demuestre que estos funcionan.
Según la base de datos creada para esta investigación, casi tres cuartas partes —311— de los 429 medicamentos que se aprobaron entre 2013 y 2022, se comercializaron a pesar de que la evidencia sobre su eficacia era deficiente.
Este análisis se basó en los cuatro criterios esenciales que figuran en los estándares y jurisprudencia de la FDA para evaluar la eficacia y seguridad de los medicamentos [46]:
Estos criterios no son en absoluto una lista completa de evidencia científica sólida. Más bien representan los criterios mínimos necesarios para determinar si los fabricantes han aportado “evidencias sustanciales” que respalden las afirmaciones sobre la eficacia de los nuevos medicamentos [47].
Sin embargo, solo 118 de los 429 medicamentos aprobados en ese período, es decir, apenas el 28%, cumplieron con los cuatro criterios. Ciento veintitrés medicamentos (el 29%) cumplieron con tres de los criterios, mientras que 39 medicamentos, más del 9% del total, no cumplieron ni siquiera con uno solo de los criterios. Eso no significa que estos fármacos no funcionen, pero sí quiere decir que la FDA los aprobó sin saber si es más probable que ayuden o que perjudiquen a los pacientes.
Más de una cuarta parte de los fármacos aprobados durante el período de estudio, 123, fueron para diversas formas de cáncer. Esto podría parecer una buena noticia para la lucha contra el cáncer, pero solo tres de esos fármacos cumplían con los cuatro criterios mínimos, y 29 fármacos contra el cáncer no cumplieron con un solo criterio. En otras palabras, uno de cada cuatro medicamentos contra el cáncer se aprobó en base a estudios sin grupo de comparación, sin cegamiento, sin replicación y sin resultados clínicos.
La forma más habitual en que las empresas farmacéuticas consiguen que se aprueben estos medicamentos contra el cáncer es utilizando un criterio de valoración indirecto en sus ensayos clínicos, en lugar de medir el beneficio clínico real. Las empresas farmacéuticas analizan habitualmente medidas de laboratorio, como la reducción del tamaño de un tumor en respuesta a un fármaco, en lugar de la mortalidad o el alivio de los síntomas.
Pero los expertos afirman que la FDA no debería hacerse ilusiones entorno a la poca fiabilidad de estos criterios de valoración indirectos, sobre todo porque estos criterios no tienen en cuenta los daños que puede causar un fármaco, como insuficiencia hepática y anemia [48]. Estas críticas se intensificaron después de que la agencia aprobara Avastin para tratar el cáncer de mama metastásico [49].
Avastin salió al mercado para tratar el cáncer de mama en 2008. En aquel momento, las mujeres con cáncer de mama metastásico se enfrentaban a un terrible pronóstico: la mayoría moriría en un plazo de cinco años, incluso tras múltiples rondas de quimioterapia. Avastin fue aclamado como un gran avance, porque no mata las células cancerosas como hace la quimioterapia, sino que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer.
La aprobación de Avastin se basó en un criterio de valoración indirecto denominado “supervivencia libre de progresión (SLP)”, que en realidad no tiene en cuenta la supervivencia del paciente, sino que mide el tiempo que un medicamento oncológico controla el crecimiento de un tumor [50, 51]. Pero el hecho de que un tumor no crezca, o de que incluso se reduzca, no significa que el paciente vaya a vivir más o vaya a disfrutar de una mejor calidad de vida.
En 2010, las ventas de Avastin en todo el mundo habían alcanzado los US$6.800 millones. La aprobación para el cáncer de mama se produjo con la condición de que el fabricante, Genentech, realizara otro estudio para determinar si el fármaco funcionaba realmente [52]. Dos años después, la empresa presentó dos estudios que sugerían lo contrario: el fármaco no aumentaba la esperanza de vida [53].
En total, la empresa había realizado cinco ensayos clínicos, y ninguno de ellos demostró que Avastin ayudara a las pacientes con cáncer de mama a vivir más tiempo, o con menos discapacidad [54]. Los nuevos estudios también documentaron los efectos colaterales más graves del fármaco, que incluían coágulos sanguíneos, perforación intestinal, accidentes cerebrovasculares, problemas cardíacos y disfunción renal. Genentech no respondió a las reiteradas solicitudes de comentarios.
Pero cuando la FDA propuso retirar la aprobación de Avastin para el cáncer de mama, Genentech y varios grupos de defensa de los pacientes contraatacaron, a veces de manera agresiva [55]. En una audiencia pública de dos días que tuvo lugar en 2011, uno de los pocos defensores de los pacientes que testificaron a favor de la decisión de la FDA acudió con guardaespaldas, después de que otros que apoyaban a Avastin lo amenazaran verbalmente [56]. El personal de la FDA recibió amenazas violentas, y había policías apostados fuera del edificio [57].
Al final, la FDA retiró la aprobación de Avastin para el cáncer de mama, pero el episodio, al que algunos empleados siguen refiriéndose como el “Armagedón”, tuvo un efecto atemorizador [58]. Ante la oposición de las empresas, la agencia no volvería a exigir el retiro de otro fármaco durante más de dos décadas [59].
Hoy en día, la supervivencia libre de progresión, junto con otra media docena de criterios de valoración indirectos, se ha convertido en la norma para la aprobación de medicamentos contra el cáncer. Esta investigación descubrió que el 81% de los 123 medicamentos contra el cáncer aprobados entre 2013 y 2022, se basaron en estudios que no midieron la supervivencia general, sino que informaban sobre la supervivencia libre de progresión u otro criterio indirecto o sustituto.
Estas aprobaciones tienen consecuencias graves para los pacientes. Tomemos como ejemplo a Copiktra, un medicamento contra el cáncer fabricado por Secura Bio Inc. que la FDA aprobó en 2018 en base a la mejora de la supervivencia libre de progresión y otros resultados indirectos.
Según una revisión que realizó The Lever de los registros de la FDA, dos tercios de los pacientes con leucemia y linfoma que tomaron el fármaco desarrollaron complicaciones graves [60]. Los pacientes que recibieron Copiktra también murieron 11 meses antes que los que recibieron el fármaco de comparación.
En diciembre de 2021, el fabricante anunció que dejaría de comercializar el fármaco para el linfoma folicular. Seis meses después, la FDA emitió una advertencia sobre el “posible aumento del riesgo de muerte y efectos colaterales graves”. Pero la FDA no anunció hasta julio de 2024 —seis años después de que los estudios demostraran que el fármaco reducía en meses la vida de los pacientes—que Copiktra no se debía utilizar como tratamiento de primera o segunda línea para ciertos tipos de leucemia y linfoma “debido a un mayor riesgo de muerte asociada al tratamiento” [61].
Un portavoz del fabricante de Copiktra, Secura Bio, dijo a The Lever que, en mayo de 2022, la compañía envió una carta “Estimado profesional de la salud” a los médicos sobre los resultados de los estudios post comercialización, “de acuerdo con los requisitos de la FDA”. La empresa afirmó que Copiktra podía seguir prescribiéndose para determinadas enfermedades cuando otros dos tratamientos farmacológicos hubieran fracasado.
Copiktra no es una excepción. Según un estudio realizado en 2015, solo el 14% de los medicamentos contra el cáncer que se aprobaron entre 2008 y 2012 en base a un criterio de valoración indirecto —como la supervivencia libre de progresión— demostraron posteriormente que mejoraban la supervivencia en condiciones reales [62].
En otras palabras, el 86% de estos fármacos no estaban respaldados por evidencia de que ayudaran a prolongar la vida de los pacientes. En cambio, sí provocaron numerosos efectos colaterales graves y costaron miles de millones de dólares al año a pacientes, contribuyentes y aseguradoras [63].
Otro estudio más reciente reveló que, entre enero de 2006 y diciembre de 2023, 147 fármacos contra el cáncer que habían sido aprobados en base a un criterio de valoración indirecto se probaron posteriormente para determinar si mejoraban la supervivencia general. Aproximadamente tres cuartas partes no lograron hacerlo [64].
Incluso cuando los medicamentos contra el cáncer mejoran la supervivencia, los beneficios pueden ser escasos. Un estudio realizado en 2022 por investigadores del Instituto Nacional del Cáncer reveló que la mediana del tiempo de supervivencia que aportaron 124 medicamentos contra el cáncer, que se habían aprobado entre 2003 y 2021 para tratar tumores sólidos, era de solo 2,8 meses [65]. El precio medio de estos medicamentos es de más de US$24.000 al mes [66].
En otras palabras, después de que los pacientes y sus familias han gastado sumas exorbitantes y han sufrido efectos colaterales que van desde las náuseas a la muerte, sus resultados no son mucho mejores —y podrían ser peores— que si no hubieran recibido tratamiento alguno. Este resultado no es el que esperan la mayoría de los pacientes oncológicos cuando su médico les receta un tratamiento. Tampoco concuerda con lo que los médicos creen que significa que la FDA apruebe un fármaco [67].
En 2016, los investigadores publicaron los resultados de una encuesta dirigida a médicos que incluía la siguiente pregunta: “Para que [la] FDA apruebe un medicamento, los estudios deben mostrar: a) un resultado clínicamente importante; b) un resultado estadísticamente significativo; c) ambos; d) ninguna de las anteriores”. La respuesta correcta era “ninguna de las anteriores”.
Solo el 6% de los médicos respondió correctamente. Aaron Kesselheim, investigador de la Facultad de Medicina de Harvard y coautor del informe, dijo que el resultado era “decepcionante, pero no le sorprendía del todo [68]. A los médicos no se les enseña sobre el proceso de aprobación”.
Cuando la ciencia no llega
Nada hacía pensar que ProAmatine llegaría alguna vez a comercializarse.
Esta investigación descubrió que, entre 1990 y 1996, la FDA rechazó el medicamento para la presión arterial en cuatro ocasiones [69]. La agencia dijo a la empresa, Roberts Pharmaceutical, que los estudios que habían hecho demostrando que ProAmatine podía tratar la tensión arterial baja, cuando un paciente se ponía de pie, estaban “mal realizados”.
Además, los aumentos “incrementales” de la presión arterial no eran prueba suficiente de beneficio, ya que se trataba de medidas indirectas, según la agencia, que quería pruebas de que los pacientes se sentirían o funcionarían mejor. La agencia ordenó a la empresa que realizara estudios aleatorizados de doble ciego controlados con placebo.
Antes de que la agencia rechazara el fármaco por cuarta vez, en marzo de 1996, la revisora médica de la FDA, Maryann Gordon, observó una notable incidencia de hipertensión arterial grave entre los pacientes tratados. Sugirió que este efecto colateral podría explicar al menos algunos de los accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos e insuficiencia cardíaca congestiva que se habían producido entre los pacientes que tomaban ProAmatine. “Los beneficios de la midodrina, en su mayoría inexplorados, no compensan sus riesgos reales, lo que hace que este fármaco [ProAmatine] no pueda aprobarse”, concluyó.
Pero menos de tres meses después de que la FDA rechazara por cuarta vez ProAmatine, la agencia dio marcha atrás y declaró que, tras una reunión con la empresa, había “reconsiderado” su rechazo y que aprobaría ProAmatine, en virtud de la “subparte H del Código 21 de Regulaciones Federales”, una disposición de las regulaciones que la FDA interpreta que otorga a la agencia “flexibilidad” en sus decisiones de aprobación [70].
Un miembro de la FDA, que pidió permanecer en el anonimato, declaró a The Lever: “La Subparte H nunca se pensó para rescatar programas de desarrollo de fármacos fracasados después de que los ensayos no hubieran demostrado beneficios directos para los pacientes”.
Aunque la enfermedad que se trata con ProAmatine no pone en peligro la vida, Roberts Pharmaceutical logró utilizar la regulación para comercializar el medicamento en 1996, comprometiéndose a presentar un estudio de seguimiento a más tardar en el año 2000, para determinar si el medicamento funcionaba.
El año 2000 llegó y pasó. No hubo ningún estudio. En 2003, la patente del medicamento expiró. Seguía sin haber ningún estudio. La FDA trató de inducir a la empresa a que realizara el estudio postcomercialización que había prometido, concediéndole una prórroga de tres años a la exclusividad de la patente, lo que le permitió mantener el monopolio del fármaco y sus precios elevados [71]. En 2005, la empresa presentó dos estudios, pero la FDA los consideró insuficientes.
En 2013, investigadores de la Clínica Mayo llevaron a cabo una revisión exhaustiva de todos los estudios del fármaco y descubrieron que ProAmatine no proporcionaba “ningún beneficio significativo” en el cambio de la presión arterial al ponerse de pie [72]. El fármaco también causó una mayor incidencia de eventos adversos, y los investigadores concluyeron que “la evidencia era insuficiente y de baja calidad” para apoyar su uso.
Aun así, el fármaco siguió comercializándose hasta 2017, sin que se emitiera ninguna advertencia a pacientes o médicos. En 2009, el medicamento había generado US$257 millones en ventas; en 2023, se calculó que el mercado de midodrina sería de US$745 millones [73]. Veintinueve años después de la aprobación del fármaco, sigue sin haber evidencia de que funcione. Roberts ya no fabrica el medicamento, y tres fabricantes de genéricos que lo fabrican no respondieron a las solicitudes de comentarios.
“Creo que, con razón o sin ella, los directivos de la FDA han decidido que aun violentando completamente sus normas podrían producirse buenos medicamentos”, afirma Matthew Herder, jurista de la Universidad de Dalhousie, en Halifax, Canadá. “Tienen mucha fe en la evidencia post comercialización. Pero la historia de ProAmatine demuestra que, una vez aprobado un medicamento por la vía acelerada, el requisito de presentar evidencias posteriores a la comercialización puede no significar gran cosa”.
Según un análisis que realizó la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE UU en 2022, más de un tercio de los fármacos aprobados por una vía acelerada nunca se han sometido a un ensayo confirmatorio [74]. Cuando los estudios sí se han llevado a cabo, los organismos reguladores descubrieron que las empresas tardaban entre unos meses y 12 años en hacerlos. Esta investigación reveló que los ensayos confirmatorios pueden tardar aún más —hasta 30 años— y puede que ni siquiera se lleven a cabo.
ProAmatine ya no se vende bajo su marca, y actualmente lo fabrican varias empresas bajo el nombre genérico de midodrina. Tres fabricantes genéricos de midodrina no respondieron a las solicitudes de comentarios.
Incluso cuando se presentan estudios post comercialización, a menudo no aportan información nueva. Bishal Gyawali, oncólogo y profesor asociado de la Queen’s University de Kingston, Canadá, y dos colegas de Harvard, analizaron los medicamentos contra el cáncer que se aprobaron en base a criterios de valoración indirectos entre diciembre de 1992 y mayo de 2017 [75].
En el 20% de los casos, la empresa presentó un estudio de seguimiento que analizaba el mismo criterio indirecto que utilizó para obtener la aprobación del fármaco, a pesar de que el objetivo del estudio adicional era determinar si el fármaco aportaba un beneficio clínico real. En otro 21% de los casos, el estudio de seguimiento utilizó un criterio de valoración indirecto diferente, en lugar de resultados clínicos.
Estas situaciones son tan frecuentes que la agencia ha creado un término, “aprobaciones pendientes”, para designar la situación de los medicamentos cuyos ensayos post comercialización fracasaron o no se llevaron a cabo antes de la fecha límite. En 2021, la FDA había permitido que 10 de 35 tratamientos contra el cáncer siguieran en el mercado, incluso después de que sus estudios de seguimiento fracasaran [76]. Los fabricantes eventualmente retiraron ocho de los 10 tratamientos, pero solo después de que los pacientes recibieran tratamientos ineficaces durante años, y las empresas obtuvieran sustanciosas ganancias financieras.
Entre los fármacos con autorizaciones pendientes se encontraba uno que ya había generado controversia anteriormente: Avastin, el medicamento contra el cáncer de mama que fracasó. Se ha demostrado que Avastin mejora la supervivencia en algunos tipos de cáncer y, en 2009, la FDA autorizó el fármaco para el glioblastoma recurrente, un cáncer cerebral mortal, basándose en la supervivencia libre de progresión. En 2017, tras los ensayos “confirmatorios” requeridos, la agencia le concedió la aprobación regular, a pesar de que los estudios de seguimiento no demostraron que ayudara a los pacientes a vivir más tiempo.
Avastin sigue en el mercado para el glioblastoma recurrente, a un precio de US$153.000 al año. Los organismos reguladores europeos se negaron a aprobar el fármaco para ese uso, alegando problemas de seguridad y eficacia [77]. Un portavoz de Genentech dijo que algunos pacientes podrían beneficiarse, señalando que el 11% de los pacientes fueron capaces de interrumpir el tratamiento con esteroides.
Luego está Keytruda, que se anuncia ampliamente en televisión para varios tipos de cáncer. Después de que se le concediera la aprobación acelerada en 2017 para tratar cierto tipo de cáncer gástrico, el fármaco fracasó en su estudio post comercialización [78]. Keytruda se vendió para este uso durante casi cuatro años antes de que los organismos reguladores retiraran su aprobación en 2021 [79]. Permanece en el mercado para otros tipos de cáncer. Merck no respondió a las solicitudes de comentarios.
Mientras que las compañías farmacéuticas obtienen ganancias de las ventas de medicamentos no probados, todos los demás —pacientes, aseguradoras y el gobierno— pagan un alto precio. En solo cuatro años, entre 2018 y 2021, los programas de seguro médico Medicare y Medicaid, financiados por los contribuyentes, pagaron US$18.000 millones por medicamentos que se aprobaron con la condición de que sus fabricantes produjeran ensayos confirmatorios que aún no se habían entregado [80].
“Todos, desde el comisionado [de la FDA] para abajo, siguen diciéndonos que aprobar estos medicamentos marginales generará una acumulación de beneficios para los pacientes a lo largo del tiempo, pero si un medicamento no funciona, no funciona, y ponerlos todos juntos no equivale a un tratamiento efectivo”, dice Fran Visco, sobreviviente de cáncer de mama y presidenta y cofundadora de la Coalición Nacional contra el Cáncer de Mama.
“Todo el sistema de tratamiento oncológico médico está construido sobre una base inestable, la evidencia es limitada y los beneficios para el paciente inciertos, pero en lugar de admitirlo, seguimos retocándolo y construyendo sobre él. Y no solo estamos dando a la gente cosas que no funcionan, sino que estos fármacos les harán daño y son tóxicos desde el punto de vista financiero”.
Un mundo de tratamientos construidos sobre la nada
Al defender las aprobaciones pendientes, Richard Pazdur, médico y jefe de la división de medicamentos contra el cáncer de la FDA, escribió en 2021 que cuando un fármaco fracasa en un ensayo clínico, “no necesariamente significa que el medicamento sea ineficaz” [81]. En cierto sentido, Pazdur tiene razón. No tener evidencias convincentes de que un medicamento funciona no es lo mismo que saber que no funciona.
Lo que sí significa es que nadie sabe si funciona o no. La base de datos de esta investigación muestra que actualmente se comercializan cientos de medicamentos antes de que se sepa si son eficaces.
En el pasado, las compañías farmacéuticas utilizaban un criterio de valoración indirecto prometedor para decidir si valía la pena invertir en un ensayo clínico. Ahora, los fármacos se comercializan, se venden a miles, o incluso millones, de pacientes, y la evidencia que determina si realmente funcionan llega más tarde, si es que llega.
Este acuerdo puede tener un costo devastador para personas como Laura MacMillan.
En 2001, a Laura MacMillan le diagnosticaron una serie de enfermedades desconcertantes. Primero fue una cistitis intersticial. Dos años más tarde, cuando solo tenía 45 años, le aparecieron fuertes dolores abdominales y diarrea, que le diagnosticaron como colitis. “Apenas podía salir de casa”, dice. “Tenía accidentes frecuentes y solo podía ir a las tiendas donde sabía que había un baño”.
Doce años después, empezó a ver líneas onduladas, a medida que su visión se atenuaba progresivamente. Una noche pasó por encima de una isla central en un aparcamiento, pinchó una llanta y su coche sufrió daños por valor de US$4.700. Su oftalmólogo no supo diagnosticar su enfermedad ocular ni ofrecerle tratamiento alguno. Entre la colitis y la ceguera progresiva, el mundo de MacMillan se le venía encima.
Finalmente, en 2021, MacMillan se topó con los preocupantes hallazgos de Nieraj Jain sobre la ceguera relacionada con Elmiron, el fármaco para la cistitis intersticial, y enseguida ató cabos [82]. Había tomado Elmiron durante 20 años, y había experimentado los mismos cambios en la retina que Jain descubrió. Dejó de tomar el fármaco y en pocas semanas desaparecieron los síntomas de la colitis. Una colonoscopia realizada posteriormente demostró que su intestino se había curado por completo, pero la pérdida de visión de MacMillan ya no es reversible.
“Ya no puedo conducir”, dice. “Tuve que dejar de trabajar hace 13 años. Cuando me levanto por la mañana, la visión borrosa tarda unas dos horas en desaparecer lo suficiente para que pueda ver las palabras en mi tablet. El verano pasado, mi marido y yo viajamos [1.000 millas] a Toronto para ver el partido de los Blue Jays contra los Yankees. Aunque teníamos buenos asientos, no pude ver nada. Así que no podremos volver a hacerlo nunca más”.
MacMillan es relativamente afortunada en comparación con los cientos de personas que, con esta investigación, se descubrió que sufrieron lesiones graves o murieron mientras tomaban el medicamento.
La FDA sigue aprobando medicamentos en base a evidencias tan endebles, contradictorias e inadecuadas como los datos de Elmiron. Según numerosos expertos, alegando la necesidad de “flexibilidad” y la importancia de fomentar el desarrollo de fármacos cuando hay pocas opciones de tratamiento, la agencia prácticamente ha abandonado las normas científicas que con tanto esfuerzo ha establecido [83].
Jerome Hoffman, catedrático emérito de Medicina de la Universidad de California en Los Ángeles y principal analista de la base de datos creada para esta investigación, afirma: “La mayoría de nosotros imaginamos que el principal objetivo de la FDA es asegurarse de que los medicamentos que aprueba tienen más probabilidades de ayudar a la gente que de perjudicarla. Si así fuera, la FDA exigiría a los fabricantes de medicamentos que presentaran estudios rigurosos. En cambio, la agencia parece haberse olvidado de ese objetivo y está más interesada en promover los intereses de la industria que en proteger la salud pública”.
En 2014, el Grupo de Estudio de Elmiron publicó los resultados del tan esperado ensayo clínico que demostró que Elmiron no era mejor que el placebo [84]. “Pensé que al día siguiente las cosas terminarían para Elmiron”, afirma Curtis Nickel, urólogo del Hospital Kingston de Ontario, Canadá, quien dirigió el grupo de estudio. “Creí que los médicos dejarían de recetarlo, o que la FDA ordenaría que se retirara del mercado”. Pero nada de eso ocurrió.
En cambio, después de 24 años, Elmiron se sigue vendiendo y los médicos siguen recetándolo. Cientos de miles de pacientes han estado expuestos al fármaco y la Asociación Americana de Urología lo cataloga como el único medicamento aprobado por la FDA para la cistitis intersticial [85].
La agencia finalmente agregó una advertencia a la etiqueta del medicamento en 2020, alertando a médicos y pacientes sobre el riesgo de pérdida de visión. En ninguna parte se menciona que los estudios nunca han demostrado que Elmiron sea eficaz.
Referencias