Precauções

Em setembro de 2024, a Administração de Alimentos e Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) aprovou a xanomelina-trospium (COBENFY), um medicamento pioneiro para o tratamento da esquizofrenia em adultos [1]. O produto de combinação em dose fixa (uma proporção pré-definida de cada princípio ativo) é formulado em cápsulas e tomado por via oral duas vezes ao dia. Ao contrário dos antipsicóticos anteriores, que bloqueiam os receptores de dopamina no sistema nervoso, a xanomelina-trospium atua nos receptores muscarínicos [2].

A xanomelina-trospium é contraindicada em pessoas com retenção urinária e insuficiência hepática moderada ou grave, entre outras contraindicações, e pode causar retenção urinária e diminuição da motilidade gastrointestinal, entre outros efeitos adversos.

Os dados de ensaios clínicos de boa qualidade sobre a xanomelina-trospium limitam-se ao estudo de pacientes com esquizofrenia ativa. Esses ensaios foram de curta duração (cinco semanas) e os estudos não compararam a xanomelina-trospium com medicamentos antipsicóticos de segunda geração, como olanzapina (Zyprexa e genéricos), quetiapina (Seroquel e genéricos) e risperidona (Risperdal e genéricos). Por esses motivos, e porque a xanomelina-trospium tem contraindicações, advertências e precauções importantes, o Grupo de Pesquisa em Saúde da Public Citizen classificou-a como

Não Usar por Sete Anos.

Sobre esquizofrenia e medicamentos antipsicóticos
A esquizofrenia é uma doença mental grave e crônica que afeta a maneira como uma pessoa pensa, sente e se comporta [3]. A condição é caracterizada por distorções substanciais na cognição, emoção e outros comportamentos que prejudicam as funções sociais e de autocuidado e a capacidade de trabalhar. Os sintomas incluem alucinações (percepções sensoriais falsas), delírios (crenças falsas persistentes), pensamento desorganizado, diminuição da expressão verbal e emocional e apatia (falta de motivação habitual). Como a esquizofrenia é difícil de diagnosticar e não há testes biológicos para confirmar sua presença, tenha em mente que o diagnóstico de esquizofrenia não é apropriado se os sintomas predominantes forem depressão, mania ou ambos (bipolar).

Aproximadamente 1% da população tem esquizofrenia. A cada ano, surgem novos casos em 1,5 de cada 10.000 pessoas [4]. A condição geralmente é diagnosticada pela primeira vez em adolescentes ou adultos jovens e normalmente requer muitos anos de tratamento [5]. As causas e a fisiopatologia da esquizofrenia são em grande parte desconhecidas.

Juntamente com tratamentos psicossociais individualizados (por exemplo, gerenciamento de casos, apoio familiar e profissional e psicoterapia), os medicamentos antipsicóticos são o tratamento de primeira linha recomendado para a esquizofrenia [6].

Os antipsicóticos de primeira geração, como a clorpromazina (apenas genérico), são menos usados do que os medicamentos de segunda geração, como a olanzapina, porque o uso prolongado dos medicamentos de primeira geração aumenta muito o risco de uma pessoa desenvolver transtornos motores debilitantes. Esses transtornos incluem acatisia (inquietação, sensação de nervosismo), parkinsonismo (lentidão, rigidez, tremores), distonia (espasmos, movimentos involuntários) e discinesia tardia (movimentos involuntários múltiplos e crônicos do rosto, braços e pernas) [7].

Os antipsicóticos de segunda geração aumentam o risco de ganho de peso e doenças metabólicas, como diabetes e colesterol alto (hiperlipidemia). Embora benéficos para muitas pessoas com esquizofrenia, os antipsicóticos de segunda geração podem ter efeitos adversos graves, semelhantes aos dos medicamentos de primeira geração, ou não aliviar alguns sintomas psicóticos, especialmente o comprometimento cognitivo e a apatia [8].

O novo medicamento antipsicótico
A xanomelina-trospium foi desenvolvida como uma alternativa aos medicamentos dopaminérgicos que há muito tempo são a base do tratamento da esquizofrenia. A xanomelina é um agonista do receptor muscarínico, o que significa que ativa os interruptores da membrana celular controlados pela acetilcolina (um neurotransmissor diferente da dopamina) [9]. O trospium é um antagonista do receptor muscarínico, o que significa que bloqueia a atividade da acetilcolina. Embora a FDA não tenha aprovado anteriormente a xanomelina, o trospium sozinho (apenas genérico) foi aprovado em 2004 como tratamento para a bexiga hiperativa [10].

A xanomelina foi anteriormente desenvolvida pela Eli Lilly como um tratamento potencial para a doença de Alzheimer. O desenvolvimento do medicamento foi abandonado devido aos efeitos adversos intoleráveis que causava quando usado sozinho. A Bristol Myers Squibb, desenvolvedora da xanomelina-trospium para esquizofrenia, adicionou trospium para limitar os efeitos adversos da xanomelina nos tecidos periféricos, ou seja, nas células nervosas fora do cérebro e da medula espinhal.

Ensaios clínicos
A FDA aprovou a xanomelina-trospium para o tratamento da esquizofrenia em adultos [11] com base nos resultados de três ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo, dos quais apenas dois são destacados nas informações de prescrição [12]. Como parte da aprovação, a FDA também exigiu que o fabricante realizasse estudos pós-comercialização para avaliar os efeitos do uso de xanomelina-trospium na gravidez e lactação e em pessoas com 18 anos ou menos. Também exigiu estudos para esclarecer preocupações sobre os efeitos adversos que o medicamento pode causar aos rins, fígado e páncreas [13].

Os três ensaios clínicos compararam a xanomelina-trospium com um placebo e tiveram desenhos quase idénticos [14]. Todos foram ensaios duplo-cegos, com duração de cinco semanas, nos quais as dosagens de xanomelina-trospium foram ajustadas para um máximo de 125 miligramas (mg) de xanomelina e 30 mg de trospium duas vezes ao dia. Cada ensaio incluiu adultos com idades entre 18 e 65 anos que apresentavam um episódio agudo de esquizofrenia que resultou em internação hospitalar. Adultos com transtorno por uso de álcool, depressão grave, transtorno de estresse pós-traumático e transtorno obsessivo-compulsivo foram excluídos.

Nos três ensaios, 610 indivíduos foram randomizados igualmente para receber xanomelina-trospium ou um placebo.

O menor ensaio incluiu 182 indivíduos, e o maior, 252. Todos os ensaios foram realizados em vários locais e concentrados nos Estados Unidos, embora um estudo tenha incluído muitos locais na Ucrânia. Notavelmente, os participantes do ensaio eram em sua maioria negros (mais de 58%) e do sexo masculino (mais de 69%).

O desfecho primário pré-especificado para os ensaios clínicos pivotais foi a mudança em relação à linha de base na Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), uma pontuação padronizada composta por 30 perguntas breves que avaliam a gravidade (de 1 = ausente a 7 = extrema) dos sintomas psicopatológicos positivos (por exemplo, alucinações), negativos (por exemplo, retraimento social) e gerais (por exemplo, ansiedade ou depressão) que caracterizam a esquizofrenia. A pontuação PANSS pode variar de 30 a 210, com pontuações mais altas indicando sintomas mais graves de esquizofrenia.

Todos os três ensaios mostraram que, após cinco semanas, os participantes dos grupos xanomelina-trospium e placebo apresentaram melhorias significativas nas pontuações PANSS. No entanto, os participantes que receberam o medicamento tiveram uma melhora maior, embora pequena, dos sintomas em relação à linha de base (em média, cerca de 8 a 12 pontos a mais do que aqueles no grupo placebo). É importante ressaltar que doses máximas mais baixas (100 mg de xanomelina e 20 mg de trospium) se mostraram igualmente eficazes que doses mais altas.

Para avaliar a segurança, a FDA analisou dados de cerca de 1.600 indivíduos que foram expostos a pelo menos uma dose de xanomelina-trospium; 340 desses indivíduos participaram dos ensaios clínicos randomizados pivotais. De todos os indivíduos nas avaliações de segurança, apenas 145 foram expostos ao medicamento por 12 meses ou mais. Quatro óbitos foram observados, todos em indivíduos do grupo xanomelina-trospium. Dois óbitos estavam relacionados ao uso de metanfetamina e dois foram inexplicáveis; a FDA determinou que esses óbitos eram “improváveis” de estar relacionados à exposição aguda à xanomelina-trospium.

Os eventos adversos significativamente mais comuns no grupo xanomelina-trospium foram náuseas, vômitos, constipação, hipertensão e boca seca. Cada um desses efeitos adversos ocorreu em 5% a 19% dos pacientes que receberam xanomelina-trospium. A acatisia foi evidente em 2,1% dos pacientes que receberam xanomelina-trospium e em 0,6% dos que receberam placebo. As doenças metabólicas (por exemplo, ganho de peso ou colesterol alto) não diferiram significativamente entre os indivíduos nos grupos xanomelina-trospium e placebo. Retenção urinária, que em casos raros foi grave, foi observada em quase 4% de todos os indivíduos expostos à xanomelina-trospium.

O que você pode fazer
Se você sofre de sintomas graves de esquizofrenia ou está envolvido no cuidado ou apoio a um adulto com esquizofrenia, a xanomelina-trospium é um tratamento novo que você deve conhecer. Não inicie, interrompa ou altere seu regime de medicamentos antipsicóticos sem o envolvimento direto de um profissional de saúde mental qualificado.

Os ensaios clínicos com xanomelina-trospium duraram apenas cinco semanas e não compararam o medicamento com antipsicóticos de segunda geração. Por esses motivos e porque o medicamento tem contraindicações importantes e preocupações de segurança, o Grupo de Pesquisa em Saúde da Public Citizen classificou a xanomelina-trospium como Não Usar por Sete Anos.