Reações Adversas

• A hidroxiprogesterona, um progestógeno derivado da progesterona, é utilizada há várias décadas, em particular para a prevenção do aborto espontâneo e do parto prematuro. Isso apesar da falta de eficácia comprovada nessas situações e da falta de conhecimento sobre os efeitos adversos a longo prazo em crianças expostas.
• Em junho de 2024, o comitê europeu de farmacovigilância (PRAC) recomendou que a autorização de comercialização de produtos contendo hidroxiprogesterona fosse suspensa, devido à falta de eficácia comprovada na prevenção do parto prematuro e ao risco de câncer em crianças expostas in utero.
• 234 crianças expostas in utero à hidroxiprogesterona na década de 1960 foram acompanhadas por cerca de 50 anos. O risco de desenvolver câncer foi maior nessas crianças do que nos controles não expostos.
• Outros progestógenos, incluindo a progesterona, são autorizados para a prevenção do aborto espontâneo no início da gravidez. Nossa pesquisa bibliográfica não identificou nenhum estudo epidemiológico robusto sobre os efeitos a longo prazo da suplementação com progesterona durante a gravidez.
• Na prática, é importante continuar aplicando as lições do desastre do dietilestilbestrol (DES). Este estrogênio sintético não esteroide e desregulador endócrino foi usado durante décadas para prevenir o aborto espontâneo. Não teve eficácia comprovada, mas demonstrou ter efeitos nocivos em várias gerações. Não é aceitável continuar expondo mulheres grávidas e seus filhos a medicamentos sem eficácia comprovada que foram autorizados há décadas, ainda mais quando surgem sinais de segurança.

Progesterona é um hormônio natural secretado principalmente pelos ovários e pela placenta. Contribui para a manutenção da gravidez [1,2].

A hidroxiprogesterona, um derivado da progesterona, é utilizada desde meados do século XX em vários países europeus, em particular para a prevenção do aborto espontâneo e do parto prematuro. As mulheres grávidas e os seus fetos foram expostos a este medicamento, sem qualquer evidência de eficácia, numa altura em que existiam muito poucos dados relativos aos seus efeitos adversos a longo prazo nas crianças expostas [1,3-8].

Em junho de 2024, o comitê de farmacovigilância da Agência Europeia de Medicamentos (PRAC) recomendou a suspensão da autorização de comercialização na Europa de produtos contendo hidroxiprogesterona, devido à falta de dados que comprovem sua eficácia na prevenção do parto prematuro e ao risco de câncer em crianças expostas in utero [9].

Em agosto de 2024, a Agência Francesa de Produtos de Saúde (ANSM) anunciou a suspensão da autorização de comercialização do caproato de hidroxiprogesterona (o último produto de hidroxiprogesterona restante no mercado francês) [10].

De um modo mais geral, quais são os principais dados disponíveis em 2024 sobre o risco de câncer em crianças expostas a um progestógeno in utero?

234 crianças expostas in utero à hidroxiprogesterona, acompanhadas por um período médio de 50 anos. Um estudo de coorte, publicado em 2022, foi realizado utilizando dados de mais de 18.000 “pares” de mães e filhos que receberam cuidados pré-natais entre 1959 e 1966. Os cancros diagnosticados até 2019 nos filhos desta coorte foram identificados no California Cancer Registry, um dos maiores registos de cancros dos EUA [7,8].

234 crianças (meninas e meninos em igual número) foram expostas in utero à hidroxiprogesterona e outras 18.517 não foram expostas. As crianças foram acompanhadas por um período médio de 50 anos.

As mães das 234 crianças expostas in utero receberam, em média, 2,4 injeções durante a gravidez; em 70% dos casos, a primeira dose foi injetada durante o primeiro trimestre. Cerca de 40% das injeções de hidroxiprogesterona foram realizadas em um contexto de ameaça de aborto espontâneo [7].

Aumento do risco de câncer após exposição durante o primeiro trimestre da gravidez. Foram diagnosticados 23 casos de câncer entre os 234 filhos expostos in utero (todos antes dos 50 anos, incluindo 2 antes dos 18 anos), contra 985 casos de câncer nos 18.517 controles não expostos [7].

Após levar em consideração vários fatores de confusão, como ano de nascimento e índice de massa corporal materna, verificou-se que o risco de câncer era maior nos filhos expostos à hidroxiprogesterona durante o primeiro trimestre do que nos filhos não expostos, com uma razão de risco ajustada (aHR) de 2,6 (intervalo de confiança de 95% [IC95%] 1,6-4,1) [7]. Nenhuma associação desse tipo foi observada após a exposição durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez, mas, dado o número muito pequeno de filhos (69) expostos apenas durante esses períodos, tal risco não pode ser descartado.

O risco de câncer pareceu aumentar com o aumento do número de injeções, atingindo um HR ajustado de 3,1 com 3 ou mais injeções (IC95% 1,3-7,1).

Análises de subgrupos, em números menores de filhos, foram consistentes com um risco aumentado de câncer colorretal, de próstata e cerebral pediátrico após a exposição à hidroxiprogesterona durante o primeiro trimestre em comparação com a não exposição.

Um efeito de desregulação endócrina no início da gravidez é uma hipótese apresentada pelos autores para explicar o aumento do risco, que afetou tanto meninas quanto meninos durante esse período. No entanto, o risco de câncer pareceu ser maior em meninos, independentemente do momento da gravidez em que ocorreu a exposição [7].

Nossa pesquisa bibliográfica não identificou nenhum outro estudo robusto relacionado ao risco de câncer várias décadas após a exposição in utero à hidroxiprogesterona.

Além disso, a Agência Internacional para a Investigação do Cancro (IARC), uma agência da Organização Mundial da Saúde, classifica os progestógenos como “provavelmente cancerígenos para os seres humanos” ou “possivelmente cancerígenos para os seres humanos” [9].

As agências de saúde demoram a proteger as mulheres grávidas e os seus filhos. A hidroxiprogesterona foi autorizada nos EUA na década de 1950 para a prevenção do aborto espontâneo. As dúvidas sobre a sua eficácia e o risco de malformações cardíacas nos bebés expostos começaram a surgir na década de 1970. Após um longo período de debate, a autorização de comercialização foi finalmente retirada nos EUA devido à falta de dados que comprovassem a sua eficácia, e a hidroxiprogesterona não é comercializada nesse país desde 2020 [7].

Só em meados de 2024 é que a relação risco-benefício da hidroxiprogesterona em mulheres grávidas foi finalmente reconhecida como desfavorável a nível europeu. No âmbito da sua reavaliação, o PRAC tinha anteriormente solicitado às empresas farmacêuticas que fornecessem todos os dados disponíveis relativos, em particular, à genotoxicidade in vivo e in vitro, à carcinogenicidade e à toxicidade para o desenvolvimento e a reprodução [9,11].

As empresas também foram solicitadas a fornecer uma revisão dos dados disponíveis sobre o risco de câncer em crianças expostas in utero à hidroxiprogesterona [8,11,12].

E quanto à progesterona? Outros progestógenos estão autorizados para a prevenção do aborto espontâneo no início da gravidez, como a progesterona em cápsulas moles para administração oral ou vaginal. No entanto, em consonância com a sua falta de eficácia comprovada nesta situação, foi retirada da lista de medicamentos reembolsáveis pelo sistema de saúde francês em 2017 [13,14].

Até meados de 2024, nossa pesquisa bibliográfica não identificou nenhum estudo epidemiológico robusto que tratasse das consequências a longo prazo da suplementação de progesterona em crianças expostas in utero.

Medicamentos hormonais durante a gravidez: lembre-se do desastre do DES. No início de 2025, a avaliação do risco de câncer em crianças expostas in utero à hidroxiprogesterona representa evidência de baixo nível, mas uma relação causal é plausível. A questão de um possível risco de câncer também pode ser levantada em relação a crianças expostas in utero à suplementação com progesterona.

Essa situação lembra o desastre do dietilestilbestrol (DES) e justifica uma abordagem muito cautelosa. O DES é um estrogênio sintético não esteroidal e um desregulador endócrino. Foi utilizado em mulheres grávidas entre os anos 1950 e 1970 para prevenir o aborto espontâneo, mas não demonstrou eficácia. Milhões de mulheres em todo o mundo tomaram o DES durante a gravidez. Seus filhos foram expostos aos seus efeitos nocivos (cânceres, malformações dos órgãos genitais internos, etc.), e seus netos correram o risco de nascimento prematuro, com consequências às vezes graves [15].

Não é aceitável que mulheres grávidas e seus filhos continuem expostos a medicamentos sem eficácia comprovada que foram autorizados há décadas, ainda mais quando surgem sinais de segurança.

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