Reações Adversas

Em quase todos os casos, deve ser relativamente fácil decidir se uma pessoa cometeu suicídio ou tentou cometer suicídio. Mas, como em tantas outras coisas na psiquiatria, isso pode ser negociado, obscurecido e influenciado por conflitos de interesse comerciais [1].

Ensaios randomizados
Muitos suicídios e tentativas de suicídio foram omitidos dos relatórios publicados dos ensaios aleatórios, e as omissões são tendenciosas, favorecendo os medicamentos em detrimento do placebo.[1-3] As meta-análises de eventos suicidas baseadas em relatórios publicados subestimam, portanto, o risco de suicídio causado por medicamentos para depressão.

Seria de se esperar que o suicídio fosse um desfecho difícil e que pudéssemos acreditar nas análises realizadas pelos órgãos reguladores de medicamentos com base nos relatórios de estudos clínicos que os fabricantes lhes enviam, mas não é assim. Thomas Laughren foi responsável pela meta-análise da FDA de 2006 de 100.000 pacientes que participaram de ensaios controlados por placebo de medicamentos para depressão. Quatro anos antes, ele publicou um artigo, também usando dados da FDA, em que a taxa de suicídio em pacientes randomizados para medicamentos para depressão era 10 vezes maior do que a que ele relatou quando a FDA foi questionada sobre a questão do suicídio.[4] Em seu artigo de 2001, Laughren não comentou o fato que nos salta aos olhos, que a taxa de suicídio era quatro vezes maior com o medicamento do que com o placebo, o que era uma diferença estatisticamente significativa (P = 0,03, meu cálculo). Quando Laughren deixou a FDA após ter obscurecido a questão do suicídio, ele fundou a Laughren Psychopharm Consulting, com ele mesmo como diretor [1].

A FDA relatou que os medicamentos para depressão aumentavam significativamente o comportamento suicida — preparação para o suicídio ou pior — em pacientes com menos de 25 anos, com odds ratio de 2,30 (P = 0,04) [4]. Para pacientes com mais de 24 anos, não havia essa relação, com odds ratio de 0,87 (P = 0,48).

Mas a enorme meta-análise da FDA não é confiável. Embora a FDA soubesse que as empresas haviam trapaceado anteriormente em relação a eventos suicidas,[1] a agência pediu que elas qualificassem os eventos adversos possivelmente relacionados ao suicídio em seus ensaios e os enviassem à FDA. Era muito conveniente para a FDA aceitar que as evidências que obteria provavelmente seriam falhas, pois isso diminuiria o risco de acusações de que a agência havia falhado anteriormente ao aprovar os medicamentos.

Demonstrei que a meta-análise da FDA subestimou grosseiramente o risco de suicidio [1]. Houve apenas cinco suicídios na análise da FDA de 52.960 pacientes em uso de medicamentos para depressão, mas um memorando interno da Lilly de 1990 descreveu nove suicídios em 6.993 pacientes em uso de fluoxetina nos ensayos [6], e em uma meta-análise de 1995, houve cinco suicídios com paroxetina em apenas 2.963 pacientes [7]. E esses foram apenas dois dos [18] medicamentos que a FDA incluiu em sua meta-análise dos ensaios controlados por placebo. Uma razão para essa discrepância é que a FDA incluiu apenas eventos ocorridos durante a fase randomizada dos ensaios.

Há também problemas com os grupos placebo. A GlaxoSmithKline, a Eli Lilly e a Pfizer adicionaram casos de suicídio ou tentativas de suicídio ao braço placebo de seus ensaios, embora eles não tenham ocorrido enquanto os pacientes estavam randomizados para o placebo. Alguns desses eventos ocorreram no período de pré-tratamento, antes dos pacientes serem randomizados, outros ocorreram no grupo do medicamento ativo após o término da fase randomizada. Isso é uma fraude grave.

Uma terceira razão pela qual a FDA subestimou seriamente o risco de suicídio é que as análises incluíram apenas a fase randomizada, e não os períodos de acompanhamento. O efeito disso ficou muito claro para a sertralina, comercializada pela Pfizer. Em uma meta-análise, a Pfizer encontrou uma razão de risco de 0,52 para eventos suicidas em adultos, quando todos os eventos que ocorreram mais de 24 horas após o término da fase randomizada foram omitidos. Quando a Pfizer incluiu eventos ocorridos durante um acompanhamento de 30 dias, houve um aumento nos eventos suicidas, com razão de risco de 1,47.

É importante incluir eventos suicidas que ocorrem após o término da fase randomizada, pois isso reflete o que acontece na vida real, onde os pacientes param de tomar os medicamentos em algum momento, o que aumenta o risco de suicídio devido aos efeitos da abstinência [1].

Em 2019, pesquisadores independentes reanalisaram os dados da FDA e incluíram os danos ocorridos durante o acompanhamento.[10-12] Assim como outros pesquisadores, eles descobriram que os eventos suicidas haviam sido manipulados, por exemplo, eles removeram dois suicídios que haviam sido erroneamente atribuídos ao grupo placebo nos dados da paroxetina.[11] Eles relataram o dobro de suicídios nos grupos ativos do que nos grupos placebo em adultos, com odds ratio de 2,48 (intervalo de confiança de 95% de 1,13 a 5,44, ou seja, o resultado foi estatisticamente significativo). Em nítido contraste, a análise da FDA não encontrou um aumento do risco de suicídio em adultos (ver acima).

Assim, os ensaios randomizados mostram que os medicamentos para depressão aumentam o risco de suicídio tanto em crianças quanto em adultos.

Acompanhamento de longo prazo de ensaios randomizados
O acompanhamento de longo prazo dos ensaios randomizados confirma que os medicamentos para depressão aumentam os suicídios. Baldessarini et al. analisaram [17] ensaios e descobriram que a incidência de ideação suicida por 100 pessoas-ano foi de 3,77 (intervalo de confiança de 95% 3,07 a 4,31) nos grupos que tomaram medicamentos e 1,69 (1,21 a 2,38) nos grupos que tomaram placebo [13]. Quando os intervalos de confiança são tão distantes e não se sobrepõem, a diferença é estatisticamente significativa.

O número de eventos mostra o mesmo. Houve 134 contra 36 eventos em 3086 contra 2372 pacientes. Para tentativas de suicídio ou suicídio, o número de eventos foi de 42 (1,4%) contra 10 (0,4%).

É importante notar que a taxa de suicídio observada foi sete vezes maior do que em amostras clínicas de pacientes com transtorno depressivo maior, e a proporção de tentativas/suicídios de 2,5 foi muito menor do que em amostras clínicas (aproximadamente 5), sugerindo maior letalidade das tentativas nos ensaios. Essa descoberta está de acordo com outras observações. Os suicídios causados por medicamentos para depressão geralmente ocorrem sem aviso prévio e o método é geralmente violento, por exemplo, enforcamento, tiro ou salto na frente de um trem, o que quase garante que a tentativa de suicídio seja bem-sucedida.2,14 A abordagem mais comum é tomar uma overdose de comprimidos, o que muitas vezes é um pedido de socorro.

A razão pela qual meios violentos são comuns em suicídios com comprimidos para depressão é que os comprimidos podem causar acatisia. Suicídio, violência e homicídio com comprimidos para depressão e outros medicamentos psiquiátricos estão fortemente associados à acatisia, [15-18] que é um estado de extrema inquietação e turbulência interior. Literalmente significa que você não consegue ficar parado. Você pode ter vontade de bater os dedos, mexer-se, balançar as pernas ou andar sem parar para cima e para baixo. A acatisia não precisa ser visível, mas pode causar tormento interior com ansiedade extrema. Embora a acatisia seja um dos sintomas mais perigosos que existem, os psiquiatras muitas vezes a ignoram ou descartam. Um livro didático chamou os principais sintomas da acatisia de “depressão agitada” [19].

Os estudos revisados por Baldessarini et al. eram tendenciosos contra o placebo. [13] Os pacientes nesses ensaios quase sempre tomam um medicamento para depressão antes de serem randomizados. Isso significa que os pacientes que recebem placebo são expostos a efeitos de abstinência, o que aumenta o risco de acatisia. Portanto, esperaríamos que o risco de suicídio fosse ainda maior do que o relatado pelos autores.

Estudos observacionais
Muitos estudos observacionais sobre o risco de suicídio são altamente enganosos e alguns até beiram a fraude, pois autores com conflitos de interesse têm se empenhado em mostrar que os medicamentos para depressão não aumentam o risco de suicidio [1].

No entanto, como os ensaios randomizados também são falhos e não refletem o que acontece na prática clínica quando os pacientes são menos bem controlados, vale a pena considerar também os estudos observacionais. A meta-análise mais confiável que vi é de 2021 e seus métodos são exemplares. Os autores incluíram estudos de coorte e de caso-controle de medicamentos mais novos para depressão, todas as indicações, com desfechos suicidas, e fizeram várias análises de sensibilidade.

Os autores incluíram 19 estudos sobre depressão e 8 sobre outras indicações, totalizando 1,45 milhão de adultos. Os desfechos dos estudos estavam fortemente relacionados ao fato de os principais autores terem ou não conflitos de interesse financeiro (P < 0,001). Estudos sobre depressão sem conflitos de interesse relataram significativamente mais suicídios com medicamentos para depressão, com uma razão de risco de 1,94 (intervalo de confiança de 95%: 1,46 a 2,59). Para suicídio ou tentativa de suicídio, a razão de risco foi de 2,02 (1,66 a 2,46).

Esses autores também publicaram resultados altamente perturbadores sobre o ecossistema de publicação em periódicos psiquiátricos.[21] Com base nos 27 estudos incluídos, eles mostraram que os estudos que relatam resultados desfavoráveis (aumento do risco de suicídio com exposição a antidepressivos) são menos propensos a serem publicados em periódicos psiquiátricos; os autores principais com conflitos de interesse financeiro relatam resultados mais favoráveis; e seus estudos são publicados nos periódicos psiquiátricos mais prestigiados.

A última meta-análise de estudos observacionais antes da deles foi publicada em 2009 por Barbui et al.[22] Ela tem várias deficiências. Incluiu apenas ISRSs e apenas depressão, e todos os estudos incluídos tinham autores principais com conflitos de interesse.20 Esses seis estudos (descritos como oito, mas dois deles parecem ter sido replicados pelos mesmos autores) também foram incluídos na meta-análise de 2021.

Barbui et al. relataram que a exposição aos ISRS aumentou os suicídios entre adolescentes, odds ratio 5,81 (IC 95%: 57 a 21,51) e suicídio ou tentativas de suicídio, odds ratio 1,92 (1,51 a 2,44). Para adultos, essas estimativas foram de 0,66 (0,52 a 0,83) e 0,57 (0,47 a 0,70), respectivamente, ou seja, um efeito protetor dos ISRS.

A meta-análise de Barbui et al. ainda é influente e frequentemente citada em pesquisas contemporâneas, diretrizes clínicas e debates científicos. Uma revisão de 2019 na JAMA Psychiatry de 45 meta-análises de eventos adversos em estudos observacionais concluiu que “o uso de antidepressivos parece ser seguro para o tratamento de transtornos psiquiátricos”, o que é enganoso, pois a meta-análise de Barbui et al. mostrou que os medicamentos aumentam os suicídios em adolescentes. Essa foi a única meta-análise incluída por eles que relatou suicídios. Eles também escreveram que há “evidências altamente sugestivas que apoiam o papel protetor dos antidepressivos contra a suicidalidade em adultos”, o que também é enganoso.

Quatro dos autores tinham conflitos de interesse financeiro relacionados a 60 laboratórios (alguns foram mencionados por mais de um autor). Isso talvez explique sua especulação sem sentido de que “o aumento da suicidalidade em crianças e adolescentes que usam antidepressivos pode estar associado à redução malsucedida dos sintomas depressivos em indivíduos suicidas, e não a um resultado direto do uso de antidepressivos”. Já sabemos, com base em ensaios controlados por placebo, que os medicamentos para depressão causam suicídio. Os autores tiveram até a audácia de sugerir que “a suicidalidade na juventude… pode ser devida à doença subjacente, e não ao uso de antidepressivos”. Esse é o roteiro padrão dos principais psiquiatras: nunca culpar os medicamentos, sempre culpar os pacientes ou sua doença por quaisquer eventos indesejáveis que ocorram.1,24

Conclusões
Os medicamentos para depressão duplicam o risco de suicídio, tanto em crianças como em adultos. Em contrapartida, a psicoterapia pode reduzir para metade o risco de suicídio em pacientes com maior risco de suicídio, aqueles internados após uma tentativa de suicídio.[25]

Uma meta-análise de ensaios clínicos realizada em 2024 utilizou um desfecho combinado — tentativas de suicídio, suicídio ou outros eventos psiquiátricos adversos graves (ou seja, visita ao pronto-socorro psiquiátrico ou hospitalização psiquiátrica).[26] Ela mostrou que a psicoterapia era superior aos medicamentos para depressão, odds ratio 0,45 (0,30 a 0,67), P = 0,001; que o tratamento combinado com medicamentos para depressão era melhor do que o uso de medicamentos isoladamente, odds ratio 0,74 (0,56 a 0,96) P = 0,03); e que o tratamento combinado era pior do que o uso de psicoterapia isoladamente, odds ratio 1,96 (1,20 a 3,20), P = 0,012).

O efeito dos medicamentos para depressão sobre a depressão é consideravelmente inferior27-29 ao menor efeito que pode ser percebido na escala de Hamilton para depressão [30], e 12% mais pacientes abandonam o tratamento com medicamentos do que com placebo (P < 0,000,01) por qualquer motivo.[31] Como os pacientes consideram o equilíbrio entre os benefícios e os malefícios dos medicamentos quando decidem permanecer no estudo ou abandoná-lo, isso mostra que o efeito geral do medicamento é negativo.

Os medicamentos para depressão não funcionam para a depressão e aumentam a ocorrência do desfecho mais temido, o suicídio. Não vejo outra conclusão a não ser que os medicamentos não devem ser usados para depressão. Pacientes com depressão devem ser tratados com psicoterapia e outras intervenções psicossociais.

Não é de surpreender que a psicoterapia tenha um efeito duradouro que claramente supera o efeito dos medicamentos para depressão a longo prazo [32-37].

Quando questionadas sobre o que preferem, seis vezes mais pessoas preferem psicoterapia à medicação [38] mas recebem exatamente o oposto. Na Suécia, o Conselho Nacional de Saúde recomenda que todos os adultos com depressão leve a moderadamente grave recebam psicoterapia, mas apenas 1% a recebe [39].