Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Em maio de 2016, a Administração de Alimentos e Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) concedeu aprovação acelerada ao ácido obeticólico (OCALIVA), um medicamento oral que reduz a síntese de ácido biliar, como tratamento de segunda linha para adultos com uma doença hepática conhecida como colangite biliar primaria [1]. Em setembro de 2024, mais de oito anos depois, um comitê consultivo da FDA votou quase por unanimidade que as evidências pós-comercialização disponíveis não comprovam os benefícios do ácido obeticólico nos desfechos clínicos. O comitê também se mostrou preocupado com questões significativas de segurança associadas a este medicamento caro (com preço aproximado de US$ 85.000 por ano) [2].
A colangite biliar primária (anteriormente chamada de cirrose biliar primária) é uma doença autoimune crônica rara caracterizada pela destruição gradual dos pequenos ductos biliares [3]. Esses ductos transportam a bile (um líquido amarelo-esverdeado que ajuda a digerir gorduras) do fígado para os intestinos. Os danos aos ductos biliares fazem com que a bile se acumule no fígado, levando à inflamação e cicatrizes. A cicatrização progressiva pode causar cirrose e insuficiência hepática.
Pelo menos 90% dos pacientes com colangite biliar primária são mulheres, e a maioria é diagnosticada entre os 30 e os 60 anos. Quando diagnosticados pela primeira vez, até 60% dos pacientes afetados não apresentam sintomas. Fadiga e coceira (prurido) são os sintomas mais frequentes.
O medicamento de primeira linha para o tratamento da colangite biliar primária é o ácido ursodeoxicólico, comumente conhecido como ursodiol (Actigall, Urso 250, Urso Forte e genéricos), que é geralmente bem tolerado [4].
Histórico regulatório do ácido obeticólico
A FDA aprovou o ácido obeticólico por uma via acelerada com base em um pequeno ensaio clínico randomizado envolvendo 216 indivíduos (143 dos quais receberam pelo menos uma dose do medicamento; os demais receberam um placebo) [5]. O desfecho primário deste ensaio foi um marcador laboratorial composto pelos níveis sanguíneos de fosfatase alcalina e bilirrubina total, um desfecho substituto considerado “razoavelmente provável” para prever o benefício clínico.
Após 12 meses de acompanhamento, cerca de 47% dos indivíduos tratados com ácido obeticólico alcançaram uma resposta favorável no desfecho substituto, em comparação com 10% dos indivíduos tratados com placebo.
Os efeitos adversos mais comuns relacionados ao ácido obeticólico foram toxicidade hepática e agravamento do prurido (incluindo prurido grave que levou ao uso de produtos antipruriginosos), diminuição da dosagem ou frequência do medicamento e interrupção ou descontinuação do medicamento. Embora 92% dos indivíduos no ensaio tivessem cirrose biliar primária em estágio inicial, a FDA aprovou o medicamento para todos os pacientes com a doença, independentemente da gravidade.
Em fevereiro de 2018, a FDA adicionou uma advertência em caixa (a advertência mais proeminente que a agência pode exigir) na rotulagem do ácido obeticólico para destacar um risco aumentado de morte e lesão hepática grave em pacientes com colangite biliar primária moderada a grave que receberam doses superiores às recomendadas do medicamento [6]. Esta ação da FDA foi desencadeada por relatos espontâneos de eventos adversos relacionados ao medicamento recebidos pela agência.
Posteriormente, a FDA recebeu mais relatos de lesões hepáticas graves que levaram à descompensação ou falência hepática devido ao uso de doses adequadas de ácido obeticólico em pacientes com cirrose avançada. Isso levou a agência, em 2021, a restringir o uso do ácido obeticólico a adultos com colangite biliar primária sem cirrose hepática avançada ou com cirrose compensada (leve), mas sem hipertensão portal (menos de 50% das pessoas inicialmente elegíveis para o medicamento, doravante referidas como a população indicada atual) [7].
Evidências pós-comercialização
Em setembro de 2024, a FDA convocou uma reunião do comitê de alerta para discutir se as evidências pós-comercialização demonstraram um benefício do ácido obeticólico nos desfechos clínicos na população indicada atual mais restrita [8].
O comitê analisou as evidências de dois estudos: um ensaio clínico pós-comercialização exigido pela FDA e um estudo observacional (não intervencionista) realizado voluntariamente pela Intercept Pharmaceuticals (fabricante do medicamento).
O ensaio clínico pós-comercialização envolveu 334 indivíduos que foram randomizados numa proporção de 1:1 para receber ácido obeticólico ou um placebo [9]. O ensaio não demonstrou um benefício clínico do medicamento no seu desfecho clínico primário (uma combinação de transplante de fígado, morte e descompensação hepática) em todos os indivíduos ou num subgrupo de 149 indivíduos que cumpriam os critérios para a população atualmente indicada. No último grupo, 11 participantes que receberam ácido obeticólico morreram ou foram submetidos a um transplante de fígado, em comparação com apenas dois participantes no grupo placebo. Este resultado indica que os participantes que receberam ácido obeticólico tiveram uma menor probabilidade de sobreviver sem transplante de fígado do que aqueles que receberam placebo.
Além disso, seis dos oito indivíduos que foram tratados com ácido obeticólico e tiveram que receber um transplante de fígado não tinham cirrose hepática antes do estudo e não era esperado que precisassem de um transplante de fígado durante o estudo. Esses resultados levaram os cientistas da FDA a concluir que o ácido obeticólico causa toxicidade hepática semelhante à causada pela progressão da colangite biliar primária.
O estudo observacional combinou dados retrospectivos de solicitações administrativas de seguro saúde e outras fontes para comparar os desfechos clínicos durante o tratamento com ácido obeticólico com os de pacientes não tratados. A FDA determinou que a análise deste estudo era falha por várias razões, incluindo o uso de métodos questionáveis para vincular dados de solicitações com fontes de dados externas e a confiança em códigos de diagnóstico para colangite biliar primária sem confirmar que os pacientes tinham a doença.
Embora o desfecho do estudo tenha incluído dois desfechos objetivos (morte e transplante de fígado), ele também incluiu descompensação hepática, que pode ser codificada incorretamente. De fato, uma análise separada da FDA do estudo observacional que excluiu a descompensação hepática do desfecho primário não mostrou benefício clínico para o ácido obeticólico em pacientes que receberam o medicamento em comparação com pacientes semelhantes que não o receberam.
Portanto, o comitê consultivo da FDA votou por 13 a 1 que as evidências disponíveis não comprovam o benefício do ácido obeticólico nos desfechos clínicos na população indicada [10]. Da mesma forma, o comitê votou por 10 a 1 (com três abstenções) que o ácido obeticólico tinha uma relação benefício-risco desfavorável.
Em novembro de 2024, a Intercept Pharmaceuticals anunciou que a FDA recusou a concessão da aprovação total do ácido obeticólico para o tratamento da colangite biliar primaria [11]. Em 12 de dezembro de 2024, a agência emitiu um comunicado de segurança sobre o medicamento para alertar médicos e pacientes sobre o risco de lesão hepática resultando em transplante de fígado em pacientes para os quais o medicamento é indicado [12]. A FDA também instou os médicos a monitorar frequentemente os exames hepáticos em pacientes que tomam ácido obeticólico.
No final de dezembro de 2024, a FDA continuava mantendo o ácido obeticólico no mercado dos EUA, mantendo seu status de aprovação acelerada. Como a FDA nunca deveria ter aprovado o ácido obeticólico com base em dados laboratoriais, o Grupo de Pesquisa em Saúde da Public Citizen insta a agência a revogar imediatamente sua aprovação acelerada do ácido obeticólico, como fez a Agência Europeia de Medicamentos em junho de 2024 [13].
O que você pode fazer
Se você tem colangite biliar primária, evite beber álcool; mantenha em dia suas vacinas contra os vírus da hepatite A e B, conforme apropriado; e discuta suas opções de tratamento com seu médico [14]. Se você precisar de terapia medicamentosa, considere o ursodiol e não tome ácido obeticólico. Fique atento aos sintomas de toxicidade hepática e entre em contato com seu médico imediatamente se apresentar certos sintomas, incluido
Referências