Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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A finales de 2023, basándonos en nuestro análisis de los datos de evaluaciones clínicas y de farmacovigilancia disponibles, y mientras esperábamos conocer los resultados de una revisión iniciada por el PRAC en julio de 2023, parecía prudente considerar que los agonistas de GLP-1, como la semaglutida y la liraglutida, conllevan un riesgo de depresión, pensamientos suicidas, intentos de suicidio o suicidio [1].
A comienzos de 2025, ¿qué más se sabe sobre estos riesgos? Este artículo revisa los datos nuevos principales que identificamos sobre este tema mediante nuestra búsqueda bibliográfica. Analizamos los datos de ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo y de estudios farmacoepidemiológicos de cohorte, sin importar si sus resultados parecían estadísticamente significativos o no, dada la gravedad de los trastornos en cuestión.
Excluimos los estudios basados en reportes de farmacovigilancia, ya que aportan evidencia de menor calidad.
Ensayos clínicos comparativos con semaglutida: pensamientos suicidas, al igual que con la liraglutida.
Un equipo internacional que incluyó a varios empleados de Novo Nordisk (la farmacéutica que comercializa la semaglutida), publicó un análisis de tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 68 semanas de duración en los que se administró semaglutida inyectable (en una dosis de 2,4 mg por semana) a un total de 3.377 pacientes con obesidad o sobrepeso, y un ensayo clínico de 104 semanas con 304 pacientes [2].
Se excluyó a los pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica grave como depresión mayor [2]. En los tres ensayos clínicos de 68 semanas se reportaron pensamientos suicidas en el 0,3% de los pacientes en los grupos semaglutida, versus el 0,2% en los grupos placebo (no se proveyó un análisis estadístico). En el ensayo clínico de 104 semanas con 304 pacientes, no se reportaron casos de pensamientos suicidas [2].
En 2024, se publicaron detalles sobre las muertes que ocurrieron en el ensayo clínico “Select” (semaglutida versus placebo) [3,4]. Este estudio incluyó a aproximadamente 17.600 pacientes sin diabetes, de 45 años o mayores, con enfermedades cardiovasculares (en la mayoría de los casos, infarto del miocardio previo) y obesidad o sobrepeso. Se reportaron cinco muertes por suicidio en el grupo semaglutida, versus tres en el grupo placebo (riesgo relativo, estimado del cociente de riesgo [HR], 1,7: intervalo de confianza del 95% [IC95]: 0,4-8,1) [4].
Estos datos concuerdan con el análisis de los ensayos clínicos con la liraglutida versus placebo para la obesidad o el sobrepeso, que mostró que el 0,3% de los pacientes en los grupos liraglutida tuvo pensamientos suicidas versus el 0,1% en los grupos placebo [1,2]. Los autores que realizaron el análisis de los cuatro ensayos clínicos con semaglutida mencionados arriba, señalaron que la obesidad misma se asocia a un aumento del riesgo de depresión. Sin embargo, tal hipótesis explicaría una disminución del riesgo de suicidio con la semaglutida, no un aumento [2].
Un equipo italiano publicó un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo con agonistas de GLP-1 que se habían publicado hasta diciembre de 2023 [5]. Los autores no tomaron en cuenta un ensayo clínico con 2.254 pacientes publicado en 2017 en el que se reportaron pensamientos o comportamientos suicidas en ocho pacientes en el grupo liraglutida, versus uno en el grupo placebo [6]. Si bien los resultados de este metaanálisis se presentan como tranquilizadores (18 pacientes con pensamientos o comportamientos suicidas en los grupos de los agonistas de GLP-1, versus 19 en los grupos placebo), esta omisión los invalida [5,6].
Registros escandinavos: algunas muertes más por suicidio con un agonista de GLP-1 que con una gliflozina.
Un grupo escandinavo utilizó los registros que abarcan a toda la población de Suecia y Dinamarca para comparar la incidencia de muerte por suicidio en dos cohortes: una cohorte consistía en pacientes que habían empezado a tomar un agonista de GLP-1 y la otra incluyó a los que habían empezado a tomar un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), o “gliflozina” [7].
Las gliflozinas no se encuentran entre los medicamentos que conllevan un riesgo conocido de suicidio. El estudio cubrió el período de 2013 a 2021. Se incluyó a los pacientes sin importar por qué se les había prescrito el agonista de GLP-1 o la gliflozina. Sin embargo, se excluyó a los pacientes tratados con liraglutida para la obesidad [7]. Los autores restringieron las cohortes a los pacientes que se habían emparejado por muchas características, pero no tomaron en cuenta el uso de medicamentos que conllevan un riesgo conocido de depresión, como los antiepilépticos, los antagonistas de estrógeno, los antiandrógenos, etc. [8].
La cohorte de “agonistas de GLP-1” consistió en 77.495 pacientes de Suecia y en 47.002 de Dinamarca, y la cohorte de las “gliflozinas” consistió en 108.881 pacientes de Suecia y en 65.155 de Dinamarca [7]. La mediana del seguimiento fue de 2,1 a 2,8 años, dependiendo del fármaco y del país [7].
La incidencia de muertes por suicidio en estos dos países fue de 0,2 a 0,3 por cada 1.000 personas-año en la cohorte de los agonistas de GLP-1, versus 0,18 a 0,19 en la cohorte de las gliflozinas: HR 0,9 (IC95: 0,5-1,9) en Dinamarca y 1,4 (IC95: 0,9-2,4) en Suecia.
Estas diferencias no son estadísticamente significativas, pero un HR mayor a 1 concuerda con los datos obtenidos en ensayos clínicos aleatorizados.
Datos de servicios médicos de España: incidencia más alta de pensamientos o comportamientos suicidas con agonistas de GLP-1 que con gliflozinas.
Se utilizó una base de datos de servicios médicos que cubre la región de Valencia (España) para estudiar los datos sobre adultos diabéticos obesos tratados con metformina que iniciaron el tratamiento con un agonista de GLP-1 (3.040 pacientes) o una gliflozina (11.627 pacientes) entre 2015 y 2021 [9]. Se dio seguimiento a la mitad de los pacientes durante al menos 2,7 años.
Tras tomar en cuenta ciertos factores de confusión (pero no el uso simultáneo de medicamentos que se sabe que aumentan el riesgo de depresión o de pensamientos o comportamientos suicidas), la incidencia de pensamientos o comportamientos suicidas fue de 0,9 por cada 1.000 personas-año en el grupo de los agonistas de GLP-1, versus 0,6 en el grupo de las gliflozinas, con un HR de 1,4 (IC95%: 0,5-3,6) [9]. Este resultado concuerda con los datos escandinavos mencionados arriba sobre las muertes por suicidio.
Datos de servicios médicos de EE UU: el riesgo no es más bajo que con las gliptinas.
Un equipo de EE UU investigó la incidencia de pensamientos o comportamientos suicidas asociados a los agonistas de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2. Para ello utilizaron una muestra aleatoria de beneficiarios de Medicare, un programa federal de seguro médico público que cubre principalmente a personas de 65 años y mayores, durante el período 2016-2020 [10].
El equipo construyó cohortes de pacientes sin antecedentes conocidos de pensamientos o comportamientos suicidas que recibieron un agonista de GLP-1, una gliflozina o una gliptina por primera vez. Se los emparejó según varias características, pero no según el uso de antiepilépticos, que se sabe que conllevan un riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas.
El HR para la comparación entre los agonistas de GLP-1 y las gliflozinas fue de 1,1 (IC95: 0,8-1,5). El HR de la comparación entre los agonistas de GLP-1 y las gliptinas fue de 0,9 (IC95: 0,7-1,2) [10].
Estas diferencias no son estadísticamente significativas, pero dado que, en la década del 2000, los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de las gliptinas mostraron un riesgo un poco mayor de depresión o de pensamientos o comportamientos suicidas en los grupos sitagliptina y saxagliptina, este resultado no avala la ausencia del riesgo de suicidio con los agonistas de GLP-1 [11,12].
Otro equipo de EE UU realizó un estudio similar para analizar el riesgo de depresión usando datos del sistema de servicios médicos de los veteranos [13]. El estudio incluyó a aproximadamente 140.000 pacientes con diabetes tipo 2 sin antecedentes conocidos de depresión ni prescripciones previas de antidepresivos: se les había prescrito por primera vez un agonista de GLP-1, una gliflozina o una gliptina entre 2013 y 2020.
Los autores estudiaron la incidencia de la depresión durante el año posterior a la primera prescripción [13]. Después de tomar en cuenta muchos factores de confusión, el riesgo relativo estimado para la comparación entre los agonistas de GLP-1 y las gliflozinas fue de 1,1 (IC95: 0,99-1,1) y de 1,02 (IC95: 0,97-1,07) para la comparación entre los agonistas de GLP-1 y las gliptinas.
Comparaciones sesgadas de la semaglutida.
Un grupo de EE UU estudió a la semaglutida usando datos agregados de muchos sistemas de servicios médicos de EE UU, que cubren aproximadamente a 100 millones de personas [14].
Identificaron a los pacientes que habían recibido la primera receta de semaglutida inyectable tras una consulta por sobrepeso u obesidad en 2021-2022. Estos pacientes no tenían antecedentes registrados de pensamientos suicidas ni una prescripción previa de agonistas de GLP-1. Los autores también identificaron a los pacientes que, durante ese mismo período, habían recibido un medicamento autorizado para tratar la obesidad o el sobrepeso que no fuera un agonista de GLP-1: varios de ellos conllevan un riesgo conocido de trastornos depresivos, como el topiramato, el bupropión o la naltrexona [8,15].
Se emparejó y comparó a un total de 52.783 pacientes a quienes se había prescrito semaglutida por primera vez con 52.783 pacientes a quienes se había prescrito otro medicamento para perder peso [14]. La edad promedio de los pacientes era de 50 años, el 32% tenía diabetes y el 38%, trastornos del estado de ánimo.
En el 71% de los registros no se especificó la marca comercial del producto con semaglutida que se prescribió, y en el 57% no se especificó la dosis, a pesar de que la semaglutida se comercializa bajo diferentes marcas para su uso en diferentes dosis, dependiendo de la indicación (para la diabetes o el sobrepeso).
Se dio seguimiento a los pacientes durante solo seis meses, a pesar de que, según el esquema para el aumento de la dosis que se incluye en la información para la prescripción en EE UU, se tarda al menos 16 semanas en alcanzar la dosis semanal de semaglutida recomendada para la pérdida de peso y al menos 12 semanas para alcanzar la dosis recomendada para la diabetes [15].
Se reportó que el 0,11% de los pacientes en el grupo semaglutida padeció pensamientos suicidas, versus el 0,43% en el grupo tratado con “otro medicamento”, con un HR de 0,3 (IC95: 0,2-0,4) [14].
Este resultado tiene una evidencia de baja calidad debido, en particular, a la gran cantidad de datos ausentes, la corta duración del seguimiento con una dosis estable y al hecho de que se comparó a la semaglutida con medicamentos que conllevan un riesgo conocido de trastornos depresivos. Los autores hicieron comparaciones del mismo tipo para el riesgo de recurrencia de los pensamientos suicidas, así como en los pacientes con diabetes, pero estos resultados también constituyen evidencia de muy baja calidad.
Basándose en datos de EE UU del mismo tipo, otro equipo comparó dos cohortes de 4.223 adultos con diabetes tipo 2 expuestos a la semaglutida o a la tirzepatida, un agonista de GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) [16]. Se reportaron pensamientos o comportamientos suicidas durante el período de seguimiento de 12 meses, sin una diferencia estadísticamente significativa entre las dos cohortes. Es aceptable y prudente considerar que la tirzepatida también conlleva este riesgo, dado que, en parte, su mecanismo de acción es igual al de los agonistas de GLP-1.
Adolescentes con obesidad: estudio epidemiológico sesgado.
Dos autores estudiaron la incidencia de pensamientos y comportamientos suicidas en adolescentes obesos de 12 a 18 años a quienes se prescribió por primera vez un agonista de GLP-1 entre 2019 y 2024 [17]. Los autores usaron los datos agregados de aproximadamente 100 sistemas de seguros médicos, principalmente de Europa y EE UU. La organización que provee estos datos agregados también aportó los que se usaron para las comparaciones mencionadas arriba entre la semaglutida y otros medicamentos para la obesidad (y la diabetes), que se vieron afectados en particular por la cantidad de datos ausentes [14].
Los autores establecieron una cohorte de controles, que consistió en adolescentes obesos a quienes se había recomendado una intervención conductual (dieta y estilo de vida), sin un agonista de GLP-1 [17]. Hubo 3.456 pacientes en cada una de las dos cohortes estudiadas, a quienes se emparejó según muchas características. Sin embargo, los trastornos de la salud mental (como depresión, trastornos del estado de ánimo o ansiedad) fueron un poco menos frecuentes en la cohorte de los agonistas de GLP-1, así como la exposición a antidepresivos, lo que reduce la calidad de la evidencia que aportan los resultados. Se dio seguimiento a los pacientes durante un año.
La incidencia de pensamientos o comportamientos suicidas fue del 1,45% en la cohorte de los agonistas de GLP-1, versus el 2,26% en la cohorte control, con un HR de 0,67 (IC95: 0,50-0,95).
Se obtuvieron resultados muy diferentes en el principal ensayo clínico de doble ciego controlado con placebo con liraglutida en adolescentes obesos, que mostró una incidencia más alta de depresión en el grupo liraglutida que en el grupo placebo: 4% versus 2,4% [18].
PRAC europeo: una decisión basada principalmente en un estudio de cohorte británico.
En abril de 2024, el PRAC terminó la revisión que había iniciado en 2023: llegó a la conclusión de que no se había establecido una relación causal entre los agonistas de GLP-1 y los pensamientos suicidas [19]. El PRAC basó su decisión, en particular, en un estudio en pacientes que recibieron tratamiento para la diabetes tipo 2, usando datos de la base de datos de un servicio médico británico [20].
Se comparó a 6.027 pacientes a quienes se había prescrito un agonista de GLP-1 por primera vez entre 2013 y 2023, con 20.855 pacientes a quienes se había prescrito una gliflozina por primera vez durante el mismo período. El criterio principal de valoración fue un primer episodio de pensamientos o comportamientos suicidas o de autolesión. Se tomaron en cuenta aproximadamente 20 factores de confusión, pero no se incluyó la prescripción de antiepilépticos o de betabloqueantes (que también conllevan un riesgo de depresión) [8].
La incidencia ajustada fue de 0,4 eventos por cada 100 personas-año (IC95: 0,3-0,4) en la cohorte del agonista de GLP-1, versus 0,3 en la cohorte de la gliflozina (IC95: 0,3-0,4), y el HR fue de 1,10 (IC95: 0,9-1,4). Al restringir la comparación a los pacientes con diabetes y obesidad, el HR ajustado fue de 1,3 (IC95: 1,02-1,7). Los comportamientos de autolesión representaron una proporción baja de estos eventos.
En septiembre de 2024, la agencia reguladora del Reino Unido (MHRA) concordó con las conclusiones del PRAC, sin presentar ningún dato [21].
Revisión de la FDA: seguía en curso a comienzos de 2025.
En enero de 2024, la FDA de EE UU consideró que los datos disponibles no demostraban que hubiera una relación causal entre los agonistas de GLP-1 y los pensamientos o comportamientos suicidas, pero tampoco descartaron la posibilidad de que existiera [22].
La FDA decidió que se hicieran dos estudios epidemiológicos basados en datos de 2015 a 2023: un estudio, iniciado en marzo de 2024, sobre la incidencia de comportamientos suicidas (autolesión intencional) en pacientes tratados por obesidad, comparando a los expuestos a agonistas de GLP-1 con los expuestos a otros medicamentos para perder peso; y un estudio, iniciado en mayo de 2024, sobre la incidencia de comportamientos suicidas (autolesión intencional) entre los pacientes tratados para la diabetes tipo 2, comparando a los expuestos a agonistas de GLP-1 versus gliflozinas versus gliptinas [23,24]. A comienzos de 2025, no se habían publicado los resultados de estos estudios.
En la práctica, es prudente considerar que los agonistas de GLP-1 aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas.
En 2024, los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de la semaglutida para el exceso de peso demostraron un pequeño aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en los grupos semaglutida, como ya se había descrito con la liraglutida.
Los resultados de los estudios epidemiológicos más rigurosos dejan ver el mismo efecto, aunque no haya una diferencia estadísticamente significativa. En la práctica, es prudente tomar en cuenta estos datos cuando se considera exponer a los pacientes a un agonista de GLP-1 como la semaglutida o la liraglutida, o la tirzepatida, que en parte tiene el mismo mecanismo de acción que los agonistas de GLP-1.
Sin esperar a que estos riesgos se mencionen claramente en los RCP, es prudente evitar el uso de estos medicamentos en pacientes con antecedentes conocidos de depresión o de pensamientos o comportamientos suicidas. También es prudente advertir a la familia o a los cuidadores de los pacientes sobre estos riesgos, y descontinuar inmediatamente el tratamiento si se presentan signos clínicos alarmantes.
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial de Prescrire sin conflictos de interés
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un escrutinio prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, de los contenidos de las publicaciones internacionales importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB). También hicimos búsquedas en las bases de datos Embase (1996-semana 45 de 2024), Medline (1946-13 de noviembre de 2024) y la biblioteca Cochrane (CDSR número 11; Central 2024 número 11), los sitios en línea de la ANSM, la EMA, la ENCePP y la FDA, y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov, hasta el 14 de noviembre de 2024. Esta revisión se preparó usando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la selección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.