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Políticas, Regulamentação, Registro e Disseminação de Resultados

Novo Guia da EMA para estudos de não inferioridade

Salud y Fármacos
Boletim Fármacos: Ensaios Clínicos 2024; 2 (3)

Tags: ensaios clínicos de não inferioridade, harmonizar a regulamentação de ensaios clínicos, sensibilidade de os ensaios clínicos, margem de não inferioridade, estudos de equivalência terapêutica, qualidade de ensaios clínicos

A EMA quer desenvolver novas guias e divulgou sua proposta de trabalho [1]. O novo guia substituiria o CPMP/EWP/482/99: “Points to consider on Switching between Superiority and Non-Inferiority“, adotado pelo CHMO em 2000; e o CPMP/EWP/2158/99 “Guideline on the Choice of Non-Inferiority Margin“, adotado em 2005. A seguir, resumimos a proposta da EMA.

Segundo a EMA, os ensaios clínicos de Fase 3 usados para solicitar autorizações de comercialização são frequentemente ensaios clínicos de não inferioridade usando um comparador ativo. De acordo com a agência, convém atualizar e consolidar as guias existentes para incorporar os avanços metodológicos que se deram desde sua publicação.

O Anexo E 9 (R1) da ICH sobre estimativas de efeito de tratamento e sensibilidade de ensaios clínicos destacou a necessidade de determinar como esses conceitos se aplicam a estudos de não inferioridade e equivalência terapêutica. Os ensaios de não inferioridade têm como objetivo demonstrar que a eficácia de um novo medicamento não é significativamente inferior à de um comparador ativo. Como o teste estatístico de equivalência terapêutica consiste em dois testes de não-inferioridade, muitas das considerações que se aplicam aos ensaios de não-inferioridade também são úteis quando se quer demonstrar equivalência terapêutica.

A sensibilidade de um ensaio para detectar diferenças entre os tratamentos é fundamental para evitar uma conclusão falsa de não inferioridade ou de equivalência. A falta de sensibilidade pode ser devida ao desenho e à implementação, incluindo a escolha das estimativas de efeito do tratamento (estimand).

As guias vigentes da EMA exigem que dois tipos de análise, a análise de dados completos e a análise por protocolo, cheguem a conclusões semelhantes. Porém, o Anexo ICH E9 (R1) reconhece os problemas com a análise por protocolo, em particular seu desvio do princípio de intenção de tratar (ITT), assim como as dificuldades em estabelecer uma estimativa relevante com a qual alinhar a análise por protocolo. Se reconhece que a motivação para o uso da análise por protocolo é aumentar a sensibilidade para detectar diferenças entre os tratamentos e, ao mesmo tempo, evitar a diluição de seus efeitos com a inclusão de desvios de protocolo.

Consequentemente, é necessário estabelecer estimativas do efeito do tratamento que priorizem a sensibilidade para detectar diferenças e análises estatísticas que sejam imparciais ou conservadoras em relação às estimativas do efeito do tratamento correspondente e à hipótese nula de uma comparação de não inferioridade.

Ademais, a experiência acumulada indica que os ensaios de não inferioridade ou equivalência terapêutica devem levar em conta que esses estudos podem ter diversos objetivos:

  1. a comparação putativa com placebo para demonstrar a eficácia do novo tratamento,
  2. a avaliação do benefício em relação ao comparador,
  3. demonstrar que o novo tratamento não é prejudicial (segurança não inferior em relação ao placebo), e
  4. a equivalência terapêutica no caso de biossimilares.

Portanto, a margem de não inferioridade deve ser justificada com base em seu objetivo, o que requer um debate mais detalhado

Por último, se reconhece que o desenvolvimento de um único guia sobre comparações de não inferioridade e equivalência terapêutica facilitaria a conformidade com os requisitos regulamentadores relevantes.

No novo guia serão abordados os seguintes temas:

  • Os diferentes tipos e objetivos dos ensaios de não inferioridade e equivalência;
  • A qualidade e a sensibilidade dos ensaios;
  • As estimativas do efeito terapêutico, incluindo questões específicas relevantes para fazer comparações de não inferioridade e equivalência;
  • A Justificativa da margem de não-inferioridade para diferentes alvos, incluindo dificuldades na definição dessa margem;
  • Análise estatística, incluindo bancos de dados para análise, tratamento de dados ausentes relacionados à estimativa do efeito do tratamento e análise de sensibilidade;
  • Questões de multiplicidade;
  • Mudanças entre comparações de não inferioridade e superioridade;
  • Ensaios que incluem comparações de não inferioridade e superioridade em análises estatísticas.

Referências

  1. EMA. Concept Paper for the Development of a Guideline on Non-Inferiority and Equivalence. Comparisons in Clinical Trials. EMA/65012/2024 https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-development-guideline-non-inferiority-equivalence-comparisons-clinical-trials_en.pdf
  2. ICH harmonised guideline. Addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials E9(R1) Final version Adopted on 20 November 2019 https://database.ich.org/sites/default/files/E9-R1_Step4_Guideline_2019_1203.pdf

Ver também:
Gobierno Vasco. INFAC Metodología. Ensayos De No Inferioridad, Análisis De Subgrupos. Información Farmacoterapéutica 2023; 31 (1) https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac_2023/es_def/adjuntos/INFAC_Vol_31_1_Metodologia_ES.pdf

creado el 15 de Agosto de 2024