James Brody ha publicado un artículo en el BMJ donde, utilizando el caso de molnupiravir, cuestiona la capacidad de las agencias reguladoras para gestionar la pandemia [1], lo resumimos a continuación.

El comunicado de prensa que emitió Merck el 1 de octubre de 2021 decía que, según los resultados preliminares del estudio de Fase 3 MOVe-OUT, el molnupiravir, un análogo de los nucleósidos que inhibe la replicación viral por mutagénesis había reducido el riesgo de hospitalización o muerte de los adultos no vacunados con infección confirmada por el SARS-Co-V con síntomas de leves a moderados que no requirieron hospitalización en un 50% durante los 29 días posteriores a la infección.

El 4 de noviembre, la agencia reguladora del Reino Unido (MHRA) concedió la aprobación condicional a molnupiravir con los datos preliminares que se utilizaron para emitir el comunicado de prensa, y el 23 de diciembre la FDA otorgó el permiso de comercialización para uso en emergencia en base a los datos completos del ensayo de Fase 3. En ambos casos la aprobó a puerta cerrada, y según Brophy este tipo de aprobaciones no se realizan con el rigor científico necesario e impiden que se hagan las evaluaciones necesarias.

Tanto la aprobación condicionada como las aprobaciones para uso de emergencia utilizan un umbral de eficacia inferior al estándar, lo mismo que sucede cuando se utilizan los procesos de aprobación acelerada, como hizo la FDA para aprobar el aducanumab (para el Alzheimer) y el eteplirsen (para la distrofia muscular). Además, la puerta giratoria entre los empleados de las agencias reguladoras y las empresas farmacéuticas cuestionan la objetividad de las decisiones regulatorias, pues podrían verse influenciadas por los conflictos de interés de los funcionarios.

Uno de los problemas con la aprobación de molnupiravir es que, por razones poco claras, el ensayo clínico MOVe-OUT se interrumpió antes de tiempo, y cuando se publicaron los resultados del ensayo, la diferencia en el resultado primario entre el grupo experimental y el control era inferior a la que se había informado en el comunicado de prensa de Merck, y además el límite superior del intervalo de confianza del 95% se aproximaba a cero.

La debilidad de estas pruebas quedo ofuscada por el optimismo que generó el comunicado de prensa de Merck entre los políticos y el público, que los animó a exigir rápidamente el acceso al medicamento.

Se ha demostrado que los ensayos clínicos que se concluyen antes de lo programado tienden a sobreestimar el tamaño del efecto de la intervención [2]. Los ensayos truncados con menos de 200 eventos (MOVe-Out tenía 112 eventos) informaron una reducción en el riesgo relativo que era un 63% superior que la que se informó en ensayos similares que no fueron truncados. Curiosamente, la reducción del riesgo relativo del ensayo truncado MOVe-Out (0,5) es un 66% mayor que la reducción del riesgo relativo no truncado (0,3), lo que subraya los peligros de tomar decisiones basadas en un único ensayo finalizado prematuramente.

Por otra parte, para decidir si los resultados son clínicamente significativos hay que determinar la mejor manera de definir la significación clínica y asegurar que la prueba para medir la significancia de la hipótesis nula es adecuada. Según Brophy, MOVe-Out se diseñó para detectar una reducción absoluta del 6% en los ingresos hospitalarios o la muerte, por lo que es razonable aceptar que esta diferencia fuese la mínima clínicamente significativa. El intervalo de confianza en torno a la reducción publicada en el resultado primario (-3%, IC del 95%: -5,9 a -0,1) excluye el 6%, lo que lleva a cuestionar la importancia clínica de estos resultados.

El perfil de seguridad del molnupiravir también es incierto porque MOVe-Out reclutó a una muestra demasiado pequeña para detectar efectos secundarios clínicamente importantes. Su acción mutagénica podría, en teoría, favorecer la aparición de otras variantes del SARS-CoV-2. La generalización de los resultados tampoco está clara, ya que la población del ensayo no estaba vacunada, se reclutó antes de que aparecieran las variantes más recientes, y el 70% procedían de países de ingresos bajos y medios.

Otra incertidumbre surge de dos estudios más recientes sobre el molnupiravir que no informan ningún beneficio clínico ni en pacientes ambulatorios ni en pacientes hospitalizados con covid-19 [3,4]. La importancia de que aporte beneficio clínico se ve acrecentada por los elevados costes del molnupiravir. Se espera que el tratamiento de cinco días cueste unos US$700 (£500; €600), por lo que hay que valorar el coste-oportunidad de utilizar este medicamento.

Brophy concluye que la evidencia para incorporar el molnupiravir a la práctica habitual es frágil, y su autorización reglamentaria fue prematura, pues se basó en los resultados de ensayos truncados, que no se replicaron, y los que tomaron la decisión de recomendarlo no tuvieron en cuenta su importancia clínica ni si representaba una inversión razonable de recursos.