Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN
Casos Clínicos
Caso Clínico: Antiepilépticos durante y después del embarazo
Leyre Notario Barandiaran y Javier Sánchez Asurmendi (estudiantes 5º Farmacia UMH)
Revisado por Emilio Pol Yanguas, doctor en Farmacia
A. Se nos presenta un caso clínico de una mujer embarazada que padece epilepsia. Nos comenta que esta de algo más de 3 meses, se nos consulta sobre si debería continuar con el tratamiento que lleva o si debería suspenderlo, ya que tiene miedo de que pueda causar problemas en el feto porque le han dicho que estos medicamentos son teratogénicos. Para poder responder a estas cuestiones, acudimos a la base bibliográfica PUBMED, donde encontramos un artículo [1] sobre la teratogenicidad en el embarazo. A continuación presentamos su resumen.
El uso de fármacos antiepilépticos (FAE) se asocia a un mayor riesgo de malformaciones congénitas, y estas pueden tener efectos a largo plazo sobre el desarrollo intelectual en la infancia. Estos fármacos tienen el potencial de afectar el desarrollo durante el primer trimestre del embarazo. Con frecuencia los riesgos se discuten en referencia a los pacientes con epilepsia, pero hay más mujeres que toman estos fármacos para otras indicaciones como dolores de cabeza y trastornos psiquiátricos.
Tanto la epilepsia materna como las convulsiones han demostrado aumentar el riesgo de resultados indeseables en los niños, independientemente del uso de fármacos antiepilépticos. Estos resultados se pueden clasificar como: malformaciones congénitas mayores (MCM) que afectan el desarrollo de las principales estructuras anatómicas y merman de forma significativa su función; anomalías menores que pueden afectar la apariencia, pero no interfieren con la función; y déficits de desarrollo de la cognición y /o comportamiento.
Se debe prevenir o reducir el riesgo teratogénico de los antiepilépticos, ya que evitar el uso de estos fármacos en mujeres con edad fértil no es una opción razonable o segura para muchos pacientes con epilepsia significativa o con enfermedad psiquiátrica. En el trastorno bipolar, el embarazo parece ser un momento de riesgo particularmente elevado para los cambios de humor y el suicidio. Las crisis aumentan en un 20-33%, disminuyen en un 10-15% y en el resto no hay cambios. Muchas mujeres interrumpen el tratamiento y esto las coloca en un mayor riesgo de morbilidad porque pueden presentar convulsiones, y no afecta positivamente a la disminución de MCM, ya que estos problemas ocurren durante los tres primeros meses y muchas mujeres aun no tienen conocimiento de su embarazo.
Aunque no hay evidencia directa del efecto teratogénico de las convulsiones durante el embarazo, los estudios en animales han mostrado que se producen lesiones en el hipocampo fetal, y estudios clínicos en embarazadas han demostrado que las crisis parciales complejas pueden inducir bradicardia fetal y una posible hipoxia. Los factores genéticos también se asocian a un aumento del riesgo. Este riesgo es mayor para los niños de madres con epilepsia, los niños de padres con epilepsia tienen un riesgo menor de MCM, pero sigue siendo significativamente mayor que en la población general. Un meta-análisis comparó mujeres con epilepsia tratadas y no tratadas y la conclusión fue que no había evidencias de un mayor riesgo de malformaciones asociada con la epilepsia. (OR 1,92; IC 95%; 0,92-4,00), pero el OR fue significativamente más elevado en mujeres que tomaban fármacos antiepilépticos (OR 3,26; IC 95%; 2,15-4,93).
Las mujeres que habían tenido embarazos previos afectados por MCMs eran más propensas a repetir este resultado en embarazos posteriores. Esto parece estar relacionado con un polimorfismo en el gen MHTFR (metiltetrahidrofolatoreductasa) que provoca una reducción en el metabolismo de folato con los consiguientes efectos en el tubo neural.
Varios estudios han demostrado que existe un mayor riesgo de teratogénesis en las madres que toman FAE, estos estudios demuestran generalmente un mayor riesgo de MCM en madres que toman antiepilépticos (4-7%) en comparación con la población general (2-3%). Estos riesgos son mayores con valproico, polifarmacia y posiblemente fenobarbital. En cuanto a la deformación del tubo neural, esta ocurre con mayor probabilidad en niños expuestos a valproico y carbamazepina.
La teratogénesis producida por los antiepilépticos se puede desencadenar por diversos mecanismos. En primer lugar, estos fármacos pueden tener efectos tóxicos sobre el desarrollo del cerebro a través de sus mecanismos de acción habituales, y en segundo lugar los antiepilépticos o sus metabolitos pueden afectar directamente a las vías de reglamentación fundamentales para el desarrollo. El ácido valproico altera la vía Wnt, esta es una vía de señalización que permite la comunicación entre la membrana celular y el núcleo, que es fundamental para el desarrollo normal del feto. Otros fármacos antiepilépticos ejercen efectos teratogénicos a través de la inhibición del metabolismo de folato.
Numerosos FAE influyen en el desarrollo del cerebro al inducir la apoptosis neuronal. En un estudio realizado en ratas donde se evaluó el ácido valproico, fenitoina, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina y diazepam, se encontró que todos los medicamentos provocaban neurodegeneración apoptótica, y encontraron evidencia que sugiere que un mecanismo común de estos medicamentos puede ser a través de la supresión de un sistema neuroprotector endógeno.
| Ácido Valproico | Efecto teratogénico mayor que otros antiepilépticos. Estudios han demostrado que parece tener un riesgo mayor de MCMs frente a otros antiepilépticos. Dosis mayores de 1gr. día aumentan significativamente el riesgo de MCMs. |
| Fenobarbital | Fármaco antiepiléptico más antiguo de uso común. Datos sugieren que el riesgo de MCM fue mayor que en la población general (11%) y hay una posible relación dosis-respuesta para dosis superiores a 60mg/día. |
| Benzodiacepinas | Hay un aumento leve del riesgo de MCMs. No se encontró un riesgo incrementado de MCMs o de labio leporino frente a los controles. |
| Fenitoína | Los estudios realizados son insuficientes para contrastar con seguridad los resultados |
| Carbamazepina y Oxcarbazepina | Los riesgos asociados a carbamazepina son similares a fenitoína, pero hay una mayor incidencia de defectos en el tubo neuronal. La oxcarbazepina no demuestra que provoque un aumento de MCMs en monoterapia, solo en politerapia. |
| Lamotrigina | No hay evidencia de un mayor riesgo de MCM con la exposición a lamotrigina. No parece tener mayor riesgo comparado con madres que no tomaban antiepilépticos. |
| Otros FAE | Estudios en animales han sugerido que gabapentina, topiromato, vigabatrina y lamotrigina pueden tener potencial teratogénico |
| Polifarmacia | Existe un aumento del riesgo de la teratogénesis en pacientes tratados con polifarmacia. Este riesgo parece aumentar conforme aumenta el número de medicamentos. |
El riesgo absoluto de MCM es bajo y la mayoría de las mujeres que toman FAE tendrá embarazos y niños saludables, por lo que ni el uso de estos fármacos ni la epilepsia deben considerarse como una contraindicación para el embarazo. Se recomienda no administrar valproato como tratamiento de primera elección. Si debe usarse, se recomienda la dosis más baja efectiva, y evitar picos plasmáticos elevados dividiendo las dosis o mediante preparados de liberación prolongada. Se recomienda precaución también con el uso de fenobarbital.
Se recomienda suministrar suplementos de ácido fólico para prevenir defectos en el tubo neural. Todas las mujeres en edad fértil, deberían tomar 0,4 mg de ácido fólico al día y que las mujeres de alto riesgo, por ejemplo las que toman anticonvulsivantes, 4 mg. Mientras que los niveles bajos de folato se han asociado con un mayor riesgo de defecto del tubo neural y MCM en mujeres tratadas con FAE, la mayoría de los estudios que examinan la suplementación con ácido fólico no han encontrado ninguna disminución en el riesgo, en particular para valproato.
No se recomienda cambiar los antiepilépticos durante el embarazo. Aunque técnicamente no es un efecto teratogénico, varios medicamentos antiepilépticos incluyendo fenitoína, carbamazepina y fenobarbital pueden inducir una deficiencia de vitamina K, que se ha asociado con complicaciones hemorrágicas en el feto y en el neonato. En los embarazos durante los cuales se hayan utilizado anticonvulsivantes inductores enzimáticos, se recomienda de 10 a 20 mg de vitamina K al día en el último mes de embarazo y 1 mg por vía intra muscular al recién nacido.
Conclusiones
Los FAE han demostrado tener efectos teratógenos en el feto. Se deben controlar las dosis de estos fármacos en embarazadas, no suprimir la medicación e informar a las embarazadas que dejar la medicación les podría provocar un aumento de la morbilidad debido a las convulsiones y no disminuiría las MCM, porque la mayoría de las mujeres con embarazos no planificados se enteran de que están embarazadas cuando el embarazo está avanzado y estos fármacos provocan los efectos teratogénicos en los primeros tres meses, cuando la mayoría no tienen conocimiento de su embarazo. Se deben realizar mayores investigaciones y mayores estudios en este campo.
B. Tras exponerle este tema, la paciente nos pregunta acerca de si la medicación podría afectar al desarrollo postnatal del niño durante el periodo de lactancia y los primeros meses de vida. Para responder a esta nueva cuestión, nos basamos en dos estudios. Uno de ellos [2] nos sirve como introducción para el resumen del otro [3]. Dicho resumen se presenta a continuación:
Los fármacos antiepilépticos influyen potencialmente en el desarrollo del feto durante todo el embarazo. Se realizó un estudio prospectivo previo para observar estos efectos en el desarrollo del feto en el útero y se observó que a los 18 y 36 meses después del nacimiento se asocian con malformaciones en el desarrollo, afectación de las habilidades motoras groseras, rasgos autistas, deterioro de las capacidades cognitivas y de la conducta [2]. Otro tema importante es determinar si a las mujeres tratadas con FAEs pueden afectar negativamente el desarrollo de los bebés a través de la lactancia materna [3]. Se solicitó que las madres informaran del desarrollo del niño a los 6, 18 y 36 meses y sobre sus prácticas de lactancia durante los primeros 12 meses.
El objetivo principal de este estudio fue examinar si la exposición prenatal a fármacos antiepilépticos tiene un efecto sobre el desarrollo, especialmente durante los primeros 6 meses de vida extrauterina. El segundo objetivo era estudiar los efectos adversos de la exposición a los fármacos antiepilépticos a través de la lactancia materna. Los hijos de madres que consumen fármacos antiepilépticos se compararon con un grupo de referencia general de niños cuyos progenitores, no sufren epilepsia, como grupo control.
Método. Madres noruegas y estudios de cohorte en niños. Se invitó a participar a las mujeres embarazadas de Noruega que acudían a hacerse su ecografía habitual. Con el consentimiento materno, se invitó a los padres a participar. Se les enviaba un cuestionario sobre la historia clínica previa al embarazo, otro a los seis meses del parto sobre la nutrición del niño, su salud y su desarrollo, mientras que el cuestionario a los 18 y 36 meses se basaba en el estado de desarrollo del niño.
El ratio de participación de mujeres embarazadas fue del 38,5%. Las respuestas a los cuestionarios a los 6, 18, 36 meses fueron 84,8%, 73% y 60,2% respectivamente. Los padres fueron invitados a participar en el 87,8% de los embarazos, con una respuesta del 82,9%.
Evaluación de la epilepsia parental. El grupo de hijos de progenitores con epilepsia está formado por 974 niños. Los restantes 77.700 forman el grupo control. Madres con epilepsia 499, de las cuales 276 no tomaban antiepilépticos, 182 tomaban monoterapia, 41 en politerapia.
El grupo de padres con epilepsia tenía una muestra de 475. Cuando había información sobre el tipo de antiepiléptico prescrito, el 99,5% de los casos recibía monoterapia con carbamazepina, lamotrigina o valproato sódico.
Medidas de desarrollo. La valoración de las madres sobre el desarrollo y comportamiento del niño proporcionan las principales variables de resultado. Los instrumentos empleados evaluaron si el niño había alcanzado los hitos fundamentales del desarrollo en función de la edad. Estos instrumentos estaban estandarizados, validados para el uso en investigación.
Los puntajes totales de las escalas de desarrollo se dicotomizaron en valores de corte en rango adverso o normal. Para las escalas sin valores de corte predefinidos, los resultados adversos fueron definidos como la suma de las puntuaciones que rara vez se observan en el grupo de referencia (grupo control), que se situaron a más de dos desviaciones estándar de la media. Tales resultados fueron considerados como la representación de un deterioro clínicamente relevante.
Análisis estadístico. En los análisis primarios, niños y madres con epilepsia se categorizaron de acuerdo a la exposición prenatal a fármacos antiepilépticos y de acuerdo a la exposición postnatal a fármacos antiepilépticos a través de la leche materna. La exposición durante la lactancia se basó en los medicamentos registrados durante el embarazo, y se asume que las madres siguieron con el mismo tratamiento tras el parto. Los niños cuyas madres comenzaron con el tratamiento tras el parto (n=4) se excluyeron. Los efectos adversos de los antiepilépticos a través de la lactancia se evaluaron solo en niños que habían estado previamente expuestos a los FAEs en el útero. La lactancia continua fue definida como de una duración mínima de seis meses. Se trató de responder a la pregunta “¿la lactancia mientras la madre toma anticonvulsivantes, afecta al desarrollo de niños expuestos intrauterinamente a estos fármacos?”
El riesgo de resultados adversos se estimó como OR con el correspondiente intervalo de confianza del 95%, usando la regresión logística incondicional y ajustando para potenciales factores de confusión. Cuando el OR difiere considerablemente del riesgo relativo, un modelo lineal generalizado estimó el riesgo relativo ajustado. Una P igual o inferior a 0,05 a dos colas fue considerada estadísticamente significativa. Las co-variables incluyen edad materna, educación materna, depresión o ansiedad materna, fumar durante el embarazo, suplementos fólicos (antes del embarazo y/o durante el primer trimestre), el orden de nacimiento de los niños, bajo peso al nacer, parto prematuro y malformación mayor.
Resultados. Los datos de la encuesta a los seis meses posteriores al parto incluyen a 503 niños en 490 embarazos por 441 mujeres con epilepsia. La exposición a fármacos antiepilépticos durante el embarazo se informó en 223 niños (44,3%), la mayoría en monoterapia (182). La monoterapia más común fue lamotrigina (71), carbamazepina (48) y valproato (27). La exposición a politerapia con fármacos antiepilépticos se observó en 41 niños (18,4%).
Otros 471 niños tenían un padre epiléptico, de los cuales el 37,6% usó fármacos antiepilépticos durante los seis meses previos a la concepción.
Las derivaciones al especialista debido a retrasos en el desarrollo se incrementaron para los hijos de madres que consumieron fármacos antiepilépticos, en comparación con el grupo de referencia (3,1% vs 1,5%, respectivamente, OR = 2,2; 95% IC 1,0-4,6).
Los niños cuyas madres usan antiepilépticos puntuaron más ítems fuera del rango normal para la motricidad fina a los 6 meses, con riesgos similares según monoterapia con lamotrigina, carbamazepina y valproato. Los niños de madres que usan varios antiepilépticos tienen aumentado el riesgo de deficiencias en las habilidades motoras finas y en las habilidades sociales. El temperamento difícil no era más común en niños cuyas madres tenían epilepsia en comparación con el grupo de referencia, incluyendo madres que usan antiepilépticos (3,6% vs 5,2% respectivamente, OR=0,6; 95% IC 0,3-1,2) y madres no tratadas (5,5% vs 5,2%, respectivamente; OR=1,0; 95% IC 0,6-1,7)
Niños de padres con epilepsia eran semejantes en todos los aspectos en comparación con el grupo de referencia, incluyendo en habilidades motoras gruesas, habilidades motoras finas, habilidades sociales y temperamento difícil.
Las tasas de lactancia eran diferentes entre los grupos con epilepsia y eran menores en las mujeres que usaron lamotrigina en monoterapia. La lactancia continuada era menos común en mujeres que usan antiepilépticos.
La lactancia durante los primeros seis meses se asoció con una tendencia hacia un mejor desenlace para todas las medidas de desarrollo principales, independientemente del anticonvulsivante que tomara la madre.
A los 18 meses, los niños del grupo expuesto a fármacos tuvieron un incremento del riesgo de problemas de desarrollo comparado con el grupo de referencia. Los riesgos tienden a ser elevados en niños que dejaron de mamar independientemente de la exposición a los fármacos, solo son estadísticamente significativos los rasgos autistas, donde estaban afectados un 22,4 % sin lactancia natural continua frente al 8,7% con lactancia continuada. A los 36 meses, el riesgo de rasgos autistas fue igualmente elevado para ambos grupos.
La ausencia de lactancia se asoció a un riesgo incrementado de bajo peso a las seis semanas y fue significativo para niños cuyas madres tomaban antiepilépticos. A los seis meses, la frecuencia de bajo peso en los niños era similar para el grupo de epilepsia y el grupo control independientemente de si recibían lactancia materna o no.
Validación. Las madres de 40 niños del grupo de epilepsia se incluyeron el estudio de validación de los autoinformes de uso de anticonvulsivantes. Todas las madres tratadas con antiepilépticos continuaron con su medicación durante el embarazo, y ninguna dejó el tratamiento durante el primer año tras el parto.
Discusión. Los niños de madres que usaron antiepilépticos durante el embarazo tienen un mayor riesgo de retraso en sus habilidades motoras finas a los seis meses. Los niños expuestos a politerapia tienen riesgos incrementados, con efectos significativos en el desarrollo motor y habilidades sociales. Las otras medidas de desarrollo fueron normales en comparación con el rango normal en esta edad. Los niños de madres con epilepsia que no usaron antiepilépticos durante el embarazo y niños cuyos padres tienen epilepsia tienen un desarrollo normal a los seis meses.
La lactancia no estaba asociada con efectos adversos a los seis o 36 meses en niños cuyas madres usaban antiepilépticos. Por el contrario, había una tendencia favorable en niños que eran amamantados continuamente. La lactancia en expuestos a los fármacos estaba también asociada con un menor riesgo de escaso aumento de peso durante el periodo postnatal.
La lactancia continua durante el primer año era menos común en mujeres que tomaban antiepilépticos. Esto puede indicar que los fármacos antiepilépticos son considerados por los pacientes, las matronas y los médicos como una contraindicación relativa para la lactancia.
Interpretación. Los niños en riesgo de sufrir alteraciones en el desarrollo, debidas a la exposición intrauterina a fármacos antiepilépticos, podrían beneficiarse de un cribado precoz para la detección de mermas en el desarrollo de habilidades motoras finas y en su caso iniciar un seguimiento especializado.
En este estudio no se han podido identificar efectos deletéreos de la lactancia en el desarrollo temprano en niños cuyas madres toman antiepilépticos. Igualmente, Meador et al [4] no encontraron efectos adversos graves en el coeficiente intelectual de los niños a los 3 años. El beneficio de la lactancia está documentado. En estos niños se recomienda la lactancia con un mayor énfasis. En la epilepsia materna los profesionales recomiendan hacer balance de los beneficios y perjuicios de la exposición continua a estos fármacos. Las concentraciones ingeridas a través de la leche materna son mucho menores que a través del útero. Los efectos positivos de la lactancia materna superan cualquier efecto negativo.
En el grupo expuesto a fármacos, el riesgo de rasgos autistas a los 18 meses fue sustancialmente superior para niños sin con lactancia continuada. Los rasgos autistas a esta edad temprana pueden estar asociados con un retraso cognitivo general y con problemas de conducta, y no necesariamente con un verdadero autismo.
A los 36 meses, los niños de madres tratadas para la epilepsia tienen mayores rasgos autistas, independientemente de la lactancia anterior, indicando riesgos generales y específicos del autismo a esta edad.
Fortalezas y limitaciones del estudio. Este estudio incluye niños de madres que siguen o no un tratamiento antiepiléptico y de padres con epilepsia reclutados a través de una encuesta que se envió al universo de posibles participantes. El rango de participación fue del 38,5% en la primera valoración, en concordancia con el ratio de estudios similares. Los sesgos sistemáticos debidos a los no participantes es una preocupación potencial. Las características de las madres se basaron en herramientas de detección validadas, que proporcionan información adecuada sobre el desarrollo del niño, pero no se corresponden directamente con el diagnóstico médico. El ajuste para la ansiedad/depresión materna debe, parcialmente, controlar el efecto del humor materno sobre la valoración del niño. Algunos factores de confusión pueden contribuir teóricamente a algunas de las asociaciones de exposición al fármaco observadas. Ninguna de las madres suspendió el tratamiento con antiepilépticos durante el embarazo ni durante el primer año tras el parto. Las limitaciones fueron el desconocimiento de las dosis, las concentraciones en la leche materna ni sus efectos específicos.
Conclusiones
La exposición prenatal a fármacos antiepilépticos se asoció con un mayor riesgo de daño en las habilidades motoras a los seis meses, especialmente en niños expuestos a múltiples antiepilépticos. La lactancia en mujeres que usan antiepilépticos no se asoció a ningún efecto adverso. Las mujeres con epilepsia deben ser alentadas a amamantar a sus hijos independientemente de que usen fármacos antiepilépticos.
Referencias: