Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Dulaglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida, semaglutida e tirzepatida são todas teratogênicas e fetotóxicas em modelos animais. E em humanos? Este artigo resume os dados sobre a exposição intrauterina a agonistas de GLP-1 identificados por meio de nossa pesquisa bibliográfica. Esses fármacos aumentam o risco de malformações ou têm outras consequências fetais, neonatais ou obstétricas? E quais são os efeitos a longo prazo em crianças expostas intrauterinamente?
Demaglutida, liraglutida, exenatida, dulaglutida e lixisenatida são agonistas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), um hormônio de origem intestinal do grupo das incretinas. A tirzepatida é um agonista duplo de GLP-1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP). Todos esses fármacos são miméticos de incretinas: eles retardam o esvaziamento gástrico, aumentam a secreção de insulina e reduzem a secreção de glucagon. Elas também desempenham um papel na regulação do apetite no sistema nervoso central, por meio de sua ação nos receptores de GLP-1 no hipotálamo, que é responsável pela sensação de saciedade [1]. São usadas no diabetes tipo 2, e algumas também são usadas no sobrepeso e na obesidade [1-3].
O diabetes pré-gestacional, em particular o diabetes tipo 2, aumenta o risco de malformações no feto e o risco de óbito perinatal [4,5].
Um estudo utilizando dados de 2022 a 2023, da base de dados francesa APMO (“Acesso Antecipado e Medicamentos Caros”), mostrou que metade dos 6990 pacientes adultos que iniciaram o tratamento com semaglutida tinham menos de 49 anos de idade, e a maioria (65,8%) eram mulheres (a). O número dessas mulheres gestantes não é conhecido [6].
Quais são os principais dados sobre a exposição intrauterina a agonistas de GLP-1? Esses fármacos aumentam o risco de malformações ou têm outras consequências fetais, neonatais ou obstétricas? E quais são os efeitos a longo prazo em crianças expostas intrauterinamente?
Este artigo resume os principais dados identificados por meio da nossa pesquisa bibliográfica em 2025.
Dados em animais: todos os agonistas de GLP-1 são teratogênicos e fetotóxicos. Em estudos com animais, dulaglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida, semaglutida e tirzepatida causaram malformações esqueléticas e viscerais em pelo menos duas espécies animais, às vezes em doses menores do que as recomendadas para uso terapêutico. Crescimento fetal reduzido e ossificação atrasada também foram observados [1-3,7,8].
Em duas espécies animais, a semaglutida também causou malformações vasculares em fetos expostos a doses menores do que as recomendadas para uso terapêutico [8].
Em duas espécies animais expostas à exenatida, em doses mais altas do que as geralmente recomendadas para uso terapêutico, casos de fenda palatina e hérnia umbilical também foram observados entre a prole [3,7-11].
Primeiro trimestre de gravidez e teratogenicidade: algumas coortes de mulheres expostas. Um estudo de coorte utilizou dados de 3,5 milhões de gestações de 4 países nórdicos, EUA e Israel para investigar a prevalência de malformações entre os recém-nascidos vivos de mais de 50.000 gestantes com diabetes tipo 2, dependendo dos medicamentos hipoglicemiantes recebidos pela mãe, com a insulina como comparador. 938 mulheres foram tratadas com agonistas de GLP-1. Embora o uso de medicamentos hipoglicemiantes não insulínicos difira entre os países estudados, o uso de qualquer um desses medicamentos tem aumentado globalmente desde 2017, especialmente o uso de agonistas de GLP-1 [5].
Uma malformação foi relatada em cerca de 8% dos bebês expostos a um agonista de GLP-1 desde 3 meses antes da gravidez até o final do primeiro trimestre. Uma prevalência semelhante foi encontrada após a exposição à insulina. A prevalência de malformações em todas as 3,5 milhões de gestações foi de 3,7%. Malformações esqueléticas e viscerais não foram estudadas. O risco de malformações, incluindo malformações cardíacas, não pareceu ser maior com agonistas de GLP-1 do que com insulina. No entanto, como o estudo foi baseado em dados de recém-nascidos vivos, quaisquer abortos espontâneos ou eletivos não foram levados em consideração [5].
Esses dados são consistentes com os de um estudo de coorte mais recente, baseado principalmente em dados de saúde dos EUA fornecidos pela TriNetX, uma empresa que coleta dados de seguros de saúde e organizações de saúde. Este estudo incluiu cerca de 1.800 mulheres com diabetes que foram expostas a um agonista de GLP-1 durante o primeiro trimestre. Seus filhos não apresentaram maior risco de anomalias cardíacas ou renais do que os de mulheres não expostas a agonistas de GLP-1 durante a gestação [12].
Um estudo de efeitos adversos relatados à Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, afetando mulheres grávidas expostas a um agonista de GLP-1 (trimestre de exposição não especificado), identificou 354 desses casos até 2023. O número de casos por ano aumentou de 7 em 2012 para 123 em 2023. A idade mediana das mulheres envolvidas era de 36 anos (intervalo interquartil de 31 a 42 anos), e cerca de metade estava recebendo um agonista de GLP-1 para tratar o diabetes.
O agonista de GLP-1 mais frequentemente utilizado foi a liraglutida (em cerca de 42% dos casos), seguida pela semaglutida (30%) e dulaglutida (cerca de 15%). Uma análise de desproporcionalidade mostrou uma proporção estatisticamente significativa maior de relatos de aborto espontâneo com agonistas de GLP-1 do que com os outros fármacos na base de dados de farmacovigilância dos EUA, associados [13].
Segundo e terceiro trimestres: sem dados. Nossa pesquisa bibliográfica não identificou estudos sobre os efeitos da exposição intrauterina a agonistas de GLP-1 durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Efeitos na gravidez: dados limitados e inconsistentes. No estudo de coorte acima mencionado, publicado em 2025, baseado em dados de saúde dos EUA, o risco de hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia ou eclâmpsia não se mostrou maior do que em mulheres com diabetes que não foram expostas a um agonista de GLP-1 [12].
Evidências conflitantes de baixo nível foram produzidas pela análise de desproporcionalidade acima mencionada, baseada em 354 casos de efeitos adversos relatados à FDA. Ela mostrou uma proporção estatisticamente significativamente maior de relatos de pré-eclâmpsia com agonistas de GLP-1 do que com os outros fármacos na base de dados de farmacovigilância dos EUA, combinados [13].
Efeitos a longo prazo? Dados os efeitos centrais dos agonistas de GLP-1, bem como seus efeitos psiquiátricos, como depressão e pensamentos ou comportamentos suicidas, a possibilidade de que esses fármacos possam afetar o desenvolvimento neuropsicológico de crianças expostas intrauterinamente deve ser considerada [2,14].
Nossa pesquisa bibliográfica não identificou estudos sobre os efeitos a longo prazo, e em particular os efeitos neuropsicológicos, da exposição intrauterina a agonistas de GLP-1.
Como precaução, espere cerca de 1 a 2 meses após interromper um agonista de GLP-1 antes de iniciar uma gravidez. Os agonistas de GLP-1 são teratogênicos em modelos animais. Estudos realizados em várias espécies animais sugerem que eles não são genotóxicos [3].
Dados humanos insuficientes estão disponíveis para avaliar os riscos do uso desses fármacos durante a gravidez. Como precaução, é aconselhável que as mulheres evitem engravidar enquanto esses fármacos, e quaisquer metabólitos ativos, permanecerem no corpo [15].
São necessárias 5 meias-vidas plasmáticas para eliminar cerca de 97% de um fármaco e 7 meias-vidas para eliminar 99% [15]. Alguns agonistas de GLP-1 têm uma meia-vida plasmática longa: cerca de 5 dias para dulaglutida e tirzepatida, e cerca de 7 dias para semaglutida [3].
É, portanto, prudente esperar pelo menos 1 mês após a última dose de dulaglutida ou semaglutida antes de iniciar uma gravidez, e 2 meses para tirzepatida [15].
O conselho nos resumos europeus das características do produto (SmPCs) para semaglutida e tirzepatida é consistente com esses dados [3,12]. Os SmPCs europeus para os outros agonistas de GLP-1 não mencionam quanto tempo esperar antes de iniciar uma gravidez [3,12].
Exposição paterna antes da concepção: dados escassos. Os agonistas de GLP-1 não são genotóxicos [3]. Nossa pesquisa bibliográfica não identificou estudos sobre os potenciais efeitos em crianças cujos pais foram expostos a um agonista de GLP-1 antes da concepção. Não se sabe se esses fármacos estão presentes no sêmen.
NA PRÁTICA No início de 2026, dados limitados estão disponíveis sobre as consequências da exposição intrauterina a agonistas de GLP-1. A teratogenicidade desses fármacos permanece incerta, porque as malformações observadas em estudos com animais, às vezes após exposição a doses menores do que as recomendadas para uso terapêutico, não foram especificamente investigadas em crianças expostas.
Incertezas permanecem, incluindo o risco de efeitos neuropsicológicos a longo prazo em crianças expostas a esses fármacos intrauterinamente, talvez apenas no início da gravidez.
Parece prudente que mulheres que recebem um agonista de GLP-1 usem contracepção eficaz. Contraceptivos hormonais orais devem ser evitados, devido ao risco de redução da eficácia contraceptiva nesta situação (ver quadro “Agonistas de GLP-1: cautela com o uso concomitante de contraceptivos hormonais orais ou fármacos com índice terapêutico estreito”, ao lado). Também é útil informar as mulheres sobre os riscos e incertezas relacionados aos possíveis efeitos desses fármacos no feto.
Revisão produzida coletivamente pela Equipe Editorial: sem conflitos de interesse
Pesquisa bibliográfica e metodologia
Nossa pesquisa baseou-se em um escrutínio prospectivo contínuo da literatura na biblioteca Prescrire; consulta sistemática dos recursos Briggs Drugs in Pregnancy and Lactation 12ª ed., Martindale The Complete Drug Reference e UpToDate; e buscas nas bases de dados Reprotox, Shepard’s Catalog of Teratogenic Agents e Teris. Também pesquisamos as bases de dados Embase (1996-semana 29 de 2025) e Medline (1946-semana 3 de julho de 2025), e o site da organização CRAT, até 24 de julho de 2025. Os dados obtidos dessas fontes foram compilados, a fim de estimar, em particular, quantas gestantes nos estudos identificados foram expostas a cada fármaco em cada trimestre da gravidez, e então acompanhadas. Esta revisão foi preparada usando a metodologia padrão da Prescrire, que inclui verificação da escolha dos documentos e sua análise, revisão externa e múltiplos controles de qualidade.