Ensayos Clínicos Cuestionados

La ataxia espinocerebelosa (SCA o SpinoCerebellar Ataxia) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante sin cura que abarca a un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la pérdida de la capacidad de coordinación y control muscular en general. La SCA se debe a diferentes mutaciones genéticas, de las cuales se han identificado más de 40 tipos, cada uno de ellos se asocia a una mutación genética específica, por lo que esta compleja enfermedad se puede manifestar con una gran diversidad de síntomas. A medida que la enfermedad progresa, los síntomas suelen intensificarse, generando mayor discapacidad y/o muerte prematura [1].

La SCA afecta aproximadamente a 15.000 personas en EE UU y 24.000 en Europa y el Reino Unido, generalmente se presenta en la edad adulta temprana y progresa a lo largo de varios años. El troriluzol es un profármaco de tercera generación, en fase experimental, diseñado para modular el glutamato y reducir sus niveles sinápticos, evitando la sobreestimulación de las neuronas. Se espera que la acción moduladora del troriluzol sobre el glutamato aborde la desregulación de este neurotransmisor, que se ha implicado en la neurodegeneración y la disfunción de las células de Purkinje que sufren los pacientes con SCA [2].

Un método que se utiliza frecuentemente al desarrollar fármacos para enfermedades raras es el uso de controles externos. En estos casos, para comparar con el grupo experimental, el patrocinador puede crear un grupo de control sintético a partir de datos de estudios de historia natural de la enfermedad o registros externos disponibles [3].

En noviembre de 2025 la FDA rechazó la aprobación del troriluzol para la SCA cuestionando tanto el uso del control externo en el diseño experimental realizado por la empresa Biohaven (fabricante del fármaco), como otras limitaciones y sesgos metodológicos [3].

Wonyul Lee, PhD y revisor estadístico sénior del CDER, señaló que es fundamental garantizar que los grupos que reciben el tratamiento y el control sean lo más similares posible. En su carta de respuesta completa a Biohaven, la FDA señaló que el método de emparejamiento por puntuación de propensión que utilizó la empresa era defectuoso porque no había incluido factores importantes que podrían afectar la progresión de la enfermedad, como los tratamientos de apoyo y las comorbilidades, entre otros factores [3].

El método tradicional de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo que reclutan a numerosos pacientes no es viable para las enfermedades raras, por la baja prevalencia de este conjunto de enfermedades. Hay dos factores que dificultan los ensayos clínicos controlados por placebo en pacientes con estas patologías: (1) el reducido número de pacientes; y (2) el dilema ético de no administrar un tratamiento activo a pacientes con enfermedades potencialmente mortales [3].

La FDA está finalizando una guía sobre el uso de los controles externos para que los patrocinadores conozcan qué tipo de evidencia aceptarán al evaluar la aprobación de medicamentos para enfermedades raras, según comentó la directora interina del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la agencia [3].

Por otra parte, surge el método snSMART, un diseño incipiente de ensayo multietapa (ensayo aleatorio, secuencial, de asignación múltiple y con muestra pequeña) que se podría utilizar en condiciones con pocas alternativas terapéuticas como las enfermedades raras. Este método permite evaluar diferentes dosis de un mismo fármaco; así, pacientes que inicialmente responden a una dosis alta pueden ser reasignados a recibir una dosis menor, explicó Kidwell PhD, bioestadística de la Universidad de Michigan que lidera eldesarrollo de este método [3].

Este diseño de ensayo permite reasignar aleatoriamente a los individuos a otros tratamientos según su respuesta al tratamiento inicial, con lo cual los investigadores pueden obtener más información a partir de un menor número de participantes. El diseño snSMART se centra en “declaraciones de probabilidad intuitivas”, es decir, en cuantificar la probabilidad de que una hipótesis sea verdadera, lo que permite incorporar datos de la historia natural de la enfermedad o de estudios previos al análisis [3].

El modelo snSMART es aplicable a enfermedades relativamente estables durante el transcurso de un ensayo, o con un declive predecible, donde no hay efectos residuales del tratamiento, o donde se puede incluir un breve período de lavado; y tiene la ventaja de que al incluir un tratamiento activo es más fácil reclutar y retener a los pacientes [3].

Además, utilizando la estadística bayesiana y la re-aleatorización, un ensayo snSMART puede reducir el tamaño de la muestra entre un 15% y un 60% y también es posible incorporar análisis intermedios para detener prematuramente un brazo de tratamiento por futilidad. Se desconoce si la FDA aceptará este diseño como respaldo a una solicitud de aprobación de un nuevo fármaco, especialmente teniendo en cuenta que el enfoque bayesiano resta importancia a los valores p tradicionales [3].