EE UU y Canadá

La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (células CAR-T) ofrece una opción de tratamiento integral para el cáncer hematológico. La aprobación de esta terapia ha generado mucho entusiasmo porque podría lograr una remisión duradera y a largo plazo en los pacientes con enfermedades reumatológicas o autoinmunes que son refractarios a los tratamientos disponibles.

Las primeras series de casos en enfermedades autoinmunes graves y refractarias, como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), la nefritis lúpica, la esclerosis sistémica y las miopatías inflamatorias idiopáticas, demuestran los posibles efectos transformadores de este tratamiento [1-4].

A principios de 2024, Müller y colaboradores evaluaron a 15 pacientes con LES y demostraron que una terapia con células CAR-T dirigida a CD19 producía una depleción de células B a largo plazo y una remisión prolongada [3]. En 2025, Nordmann-Gomes y colaboradores informaron sobre 16 ensayos clínicos en curso con células CAR-T que incluían a 145 pacientes con LES [4].

Hasta la fecha, el seguimiento ampliado de pacientes con cáncer hematológico ha demostrado que las terapias con células CAR-T se pueden asociar con toxicidades de aparición tardía, varios años después de la exposición al producto, como la enfermedad de Parkinson, enterocolitis, toxicidad motora y neurocognitiva, y cáncer secundario.

Con el rápido crecimiento del campo de los ensayos clínicos con células CAR-T, se han establecido consensos y recomendaciones de expertos sobre las mejores prácticas para promover la seguridad del paciente y la armonización de los procedimientos [5]. La FDA comparte el entusiasmo con esta clase de productos; sin embargo, la agencia está aprendiendo de las experiencias de las fases iniciales y supervisará cuidadosamente el avance de estos estudios clínicos, tanto de fase temprana como tardía, que se centran en el desarrollo, la durabilidad y la seguridad a largo plazo de las terapias con células CAR-T.

Dado que la eficacia y la toxicidad a largo plazo de esta clase de terapias farmacológicas puede ser impredecible, la FDA ha alentado a la industria a realizar programas de desarrollo para pacientes con enfermedades refractarias. Se define como enfermedad refractaria aquella que no ha respondido (ya sea por ineficacia o intolerancia) a al menos dos inmunosupresores previos (sin incluir glucocorticoides ni hidroxicloroquina).

La FDA reconoce la diferencia entre las enfermedades autoinmunes graves y las leves-moderadas, así como entre los distintos tipos de enfermedades. En el primer caso, la necesidad de restringir la población a aquellos con fracaso terapéutico a dos o más inmunosupresores es compleja, por el alto riesgo de daño orgánico irreversible con recaídas recurrentes y las limitadas opciones de tratamiento disponibles. Por lo tanto, la FDA colaborará con los fabricantes, caso por caso, para fomentar la inclusión de poblaciones de estudio adecuadas en el ámbito de las enfermedades autoinmunes reumatológicas.

Los datos de seguridad que se van acumulando a partir de los ensayos en curso, los riesgos del uso prolongado de inmunosupresión con glucocorticoides y la toxicidad de la ciclofosfamida, también podrían influir en la evaluación del balance beneficio-riesgo del uso de la terapia con células CAR-T en la población pediátrica. Además, la FDA reconoce el desafío que supone el aumento de la mortalidad por falla orgánica, infecciones o ambas, debido a la inmunosupresión prolongada. Por ejemplo, la posible detención del daño orgánico que se acumula lo largo de la vida es un beneficio sustancial que se debe tener en cuenta al desarrollar ensayos con células CAR-T para el LES pediátrico.

Cabe destacar que, dado que los ensayos de fase temprana se han realizado en adultos, en este momento, el perfil de seguridad y la evaluación del balance beneficio-riesgo de las terapias con células CAR-T podría ser más favorable en adultos, debido a los posibles riesgos desconocidos de toxicidad de aparición tardía que se han mencionado.

La FDA señala que los niños con inicio de la enfermedad en la etapa prepuberal presentan una biología de la enfermedad distinta a la de los adultos, y que el cálculo del riesgo-beneficio para la inclusión de estas poblaciones puede diferir del cálculo para los niños de 12 años o más.

Dado que muchos pacientes con enfermedades autoinmunes se encuentran en edad reproductiva, la FDA considerará cuidadosamente el efecto del tratamiento sobre la fertilidad. Para ello, la FDA ha recomendado que la industria realice estudios de seguimiento a largo plazo para los productos de células CAR-T en este contexto, como es habitual para las terapias génicas y las células CAR-T para indicaciones oncológicas [6, 7].

La experiencia con los ensayos clínicos de fase temprana de un producto experimental de células CAR-T en una indicación como el LES, puede servir de base para las estrategias de dosificación en otras indicaciones, como la esclerosis sistémica, la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos y las miopatías inflamatorias idiopáticas. Sin embargo, la falta de modelos traslacionales y mecanicistas limita la extrapolación cuantitativa, lo que resulta en el uso empírico de los datos clínicos y no clínicos disponibles para la selección de la dosis en indicaciones que pueden variar en términos de gravedad del daño orgánico y el tiempo de tratamiento hasta la remisión clínica [8].

Nota de Salud y Fármacos: Amplíe aquí información sobre la nueva exigencia de la FDA para la aprobación de terapias CAR-T: https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/feb202603/38_eu/