EE UU y Canadá

Resumen
Importancia. Las encuestas sobre la importancia de los medicamentos han indicado que tanto pacientes como médicos pueden sobreestimar la eficacia y la seguridad de los fármacos aprobados por la FDA. En los últimos años, solo aproximadamente la mitad de las aprobaciones de nuevos fármacos se han basado en dos o más ensayos adecuados y bien controlados; además, las regulaciones no limitan la cantidad de ensayos que se pueden realizar ni proporcionan directrices claras sobre cómo la FDA debe considerar un fármaco con evidencia contradictoria de beneficio proveniente de múltiples ensayos.

Objetivo. Comprender cómo la FDA evaluó un solo fármaco experimental, con el que se habían hecho ensayos que aportaban tanto resultados positivos como negativos, previos a la aprobación.

Hallazgos. Se revisó el caso de gepirona de liberación prolongada (LP), aprobada para el trastorno depresivo mayor. La FDA basó su evaluación de eficacia de gepirona LP en 13 ensayos: 12 ensayos la utilizaron como tratamiento agudo y un ensayo como tratamiento de mantenimiento o prevención de recaídas.

La FDA consideró positivos dos ensayos de tratamiento agudo. En los demás, gepirona LP no demostró superioridad sobre placebo; y para tres ensayos, la FDA encontró evidencia de inferioridad estadística frente a un comparador activo.

Preocupada porque los ensayos positivos pudieran haber ocurrido por casualidad y, por la cantidad de evidencia en contra, la FDA rechazó cuatro veces la Solicitud de Nuevo Medicamento del patrocinador (Organon en 1999, 2002 y 2004, y Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. en 2007).

En 2014, el patrocinador presentó una solicitud de resolución de disputas, lo que hizo que intervinieran los altos mandos de la FDA. En 2015, un Comité Asesor de la FDA votó que no se había demostrado la eficacia del medicamento. No obstante, los responsables de la FDA acabaron coincidiendo con los argumentos del patrocinador de que los dos ensayos positivos no habían sido fruto del azar y el fármaco cumplía con la norma legal de la FDA en cuanto a eficacia, por lo que el fármaco fue aprobado.

Conclusiones y relevancia. El caso de la gepirona demuestra cómo la FDA evaluó un fármaco experimental con evidencia contradictoria. En ocasiones, la FDA ejerce «flexibilidad regulatoria» y se centra en la significancia estadística (en lugar de la significancia clínica) en algunos ensayos, lo que favorece la aprobación de fármacos con escasos beneficios.

Para que los médicos puedan tomar decisiones de prescripción mejor fundamentadas, el etiquetado del producto debe informar de forma transparente sobre todos los ensayos adecuados y bien controlados que tienen relación con la indicación aprobada por la FDA, no solo aquellos con resultados positivos.

Comentario de Salud y Fármacos: La FDA aprobó el medicamento en base a los resultados de dos ensayos que mostraron un beneficio marginal pero estadísticamente significativo (menos de medio punto de diferencia en la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton); al parecer, subestimando los resultados de otros 11 estudios que demostraron que el medicamento no era mejor que el placebo, según informaron Erick Turner, médico de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón en Portland, y sus colegas [1].

Además, la gepirona es cara, vale US$1.500 por mes sin seguro, y aún no hay un genérico aprobado. El costo anual de Exxua para el beneficiario Medicare Parte D era de US$2.100 [1].

El diario MedPage Today publicó el testimonio del Dr. Turner, un médico que trabajó en la división de neurofármacos de la FDA en 1999 cuando se rechazó la aprobación de la gepirona por primera vez. Turner dejó la agencia en 2001 y se sorprendió de que la agencia lo aprobara en 2023 [1].

Turner comparó la diferencia entre significancia estadística y significancia clínica poniendo como ejemplo un paciente con una presión arterial de 180/120 mm Hg tratado con un fármaco que la reduce la presión a 175/115 mm Hg; y recalcó que cuando una intervención aporta resultados estadísticamente significativos, pero no tiene un impacto clínicamente significativo, el riesgo del paciente no se ve afectado por el consumo del medicamento [1].

Turner afirmó que aproximadamente la mitad de los medicamentos psiquiátricos se han aprobado en base a ensayos con resultados positivos (en particular algunos antidepresivos y ansiolíticos), lo que significa que hay muchos estudios negativos que se desconocen porque nunca se publican y a veces ni siquiera se presentan a la FDA. Además, cuando se trata de medicamentos psiquiátricos, los criterios de valoración suelen ser subjetivos (como la depresión o el dolor) [1].

Los autores de la investigación revelaron el escaso conocimiento que tienen los médicos sobre el proceso de aprobación de medicamentos, y mencionaron que, de los médicos encuestados:

• el 70% cree erróneamente que la FDA está obligada a determinar la significancia clínica y estadística de la eficacia de un medicamento antes de otorgar la aprobación
• el 73% piensa que los medicamentos nuevos deben ser igual de eficaces que los existentes para la misma indicación
• el 40% piensa que los nuevos fármacos deben ser más eficaces

Lo cierto es que la FDA no tiene que cumplir ninguno de estos requisitos, esa falta de conocimiento sobre el valor de los datos que respaldan la aprobación de los nuevos medicamentos explica, en parte, porqué los médicos tienden a sobreestimar los beneficios de las intervenciones y a subestimar sus daños [1].

Robert Steinbrook, director del grupo de investigación en salud de Public Citizen mencionó que el proceso de aprobación de la gepirona evidencia la necesidad de que la FDA considere revisar la normativa para la aprobación de nuevos medicamentos [1].

Por su parte, Adriane Fugh-Berman del Centro Médico de la Universidad de Georgetown y miembro del grupo de vigilancia de la industria farmacéutica PharmedOut dijo a Medpage Today que la industria farmacéutica tiene interés en exagerar los beneficios y minimizar la percepción de los riesgos.