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Nada nuevo
No se ha demostrado que el ácido bempedoico solo ni el ácido bempedoico agregado a otros hipolipemiantes representen un avance terapéutico sobre la ezetimiba o un inhibidor de PCSK9 en los pacientes con riesgo alto de padecer eventos cardiovasculares. Por falta de evaluaciones, se desconoce el beneficio clínico de agregar ácido bempedoico a una estatina que no haya sido suficientemente eficaz. La ezetimiba y los inhibidores de PCSK9 tienen un historial de uso más largo.
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Daiichi Sankyo
Comparar antes de decidir
Para los pacientes con riesgo alto de padecer eventos cardiovasculares, la prevención cardiovascular se basa principalmente en medidas no farmacológicas. Para la prevención cardiovascular “secundaria”, cuando se elige usar un hipolipemiante, los medicamentos de elección son ciertas estatinas. Cuando se considera que las estatinas no son suficientemente eficaces, añadir otro hipolipemiante, como la ezetimiba, o un inhibidor de PCSK9, como evolocumab o alirocumab, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos, aunque no tiene efecto demostrado sobre la mortalidad. Para la prevención cardiovascular “primaria”, los beneficios clínicos de las estatinas suelen ser escasos [1-5].
¿Qué hay de nuevo?
Un inhibidor de una enzima que participa en la síntesis hepática del colesterol
En la Unión Europea, el ácido bempedoico se autorizó, solo o como parte de una combinación a dosis fijas con ezetimiba, para su uso en la prevención cardiovascular primaria o secundaria, ya sea como monoterapia o en combinación con otros hipolipemiantes, cuando se considera que las estatinas no son suficientemente eficaces o no se pueden utilizar, lo que a menudo se debe a sus efectos adversos [6].
El ácido bempedoico es un profármaco que, en el organismo, se metaboliza en un éster de la coenzima A. Este éster disminuye la síntesis hepática de colesterol inhibiendo la adenosina trifosfato citrato liasa (ACL) [6-9]. La ACL es una enzima que actúa antes que la HMG-CoA reductasa en la vía a través de la cual se sintetiza el colesterol en el hígado. Por lo tanto, el ácido bempedoico actúa sobre la misma vía metabólica que las estatinas, pero en una fase diferente [9].
El ácido bempedoico (con o sin ezetimiba) ¿reduce la mortalidad por los problemas clínicos para los que está autorizado? ¿Previene las complicaciones cardiovasculares? ¿Representa un avance terapéutico sobre la ezetimiba, el alirocumab o el evolocumab? ¿Y cuáles son sus efectos adversos, sobre todo en los pacientes que no toleran las estatinas?
¿Es eficaz?
No se lo comparó con otros hipolipemiantes
Nuestra búsqueda bibliográfica, descrita más adelante, no identificó ensayos clínicos comparativos en los que se evaluara el ácido bempedoico, usando criterios de valoración clínicos, como complemento de una estatina que se considerara insuficientemente eficaz, ni frente al alirocumab o el evolocumab, ni frente a la ezetimiba.
Los datos de las evaluaciones clínicas sobre el ácido bempedoico para la prevención cardiovascular provienen principalmente de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo llamado “Clear Outcomes” [9, 10]. Otros cinco ensayos clínicos aleatorizados doble ciego, todos versus placebo, evaluaron el ácido bempedoico utilizando criterios de valoración indirectos, como el colesterol LDL en sangre. Se realizaron en 4.005 adultos durante 12 a 52 semanas. Uno de estos ensayos clínicos evaluó la combinación a dosis fijas de ácido bempedoico + ezetimiba [8, 11-13]. Como no se utilizaron criterios de valoración clínicos, en este artículo no se informan los resultados de estos cinco ensayos clínicos sobre la eficacia.
Prevención cardiovascular: no redujo la mortalidad.
El ensayo clínico Clear Outcomes incluyó a 13.970 adultos (mediana de edad de 66 años), de los cuales el 52% eran hombres, que habían padecido efectos adversos inaceptables con al menos una estatina [9, 10]. El 70% de los pacientes reunían los criterios para la prevención cardiovascular secundaria. Los otros pacientes reunían los criterios para la prevención cardiovascular primaria y se consideró que tenían riesgo alto de eventos cardiovasculares isquémicos, principalmente porque tenían diabetes y eran mayores de 60 años. Alrededor de un 59% de los pacientes no recibían hipolipemiantes. La mayoría de los demás estaban recibiendo una estatina (22%) (en dosis bajas porque las dosis más altas causaron efectos adversos inaceptables) o ezetimiba (12%). La media del nivel inicial de colesterol LDL en sangre era de aproximadamente 3,6 mmol/l (1,4 g/l), con un intervalo de 0,7 a 12 mmol/l [9].
Después de una mediana de seguimiento de 3,5 años, la mortalidad por todas las causas fue del 6,2% en el grupo de ácido bempedoico frente al 6,0% en el grupo placebo, y la mortalidad cardiovascular fue del 3,8% frente al 3,7% (diferencias estadísticamente no significativas) [9].
El criterio principal de valoración compuesto incluyó infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o muerte por causas cardiovasculares. Se notificó uno de estos eventos en el 11,7% de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico, frente al 13,3% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa). La diferencia se debió principalmente a una menor incidencia de revascularización coronaria (6,2% frente a 7,6%) e infarto de miocardio no mortal (3,4% frente a 4,5%) [9].
Después de seis meses de tratamiento, la reducción promedio del colesterol LDL en sangre respecto a los niveles iniciales fue del 21% en el grupo tratado con ácido bempedoico, frente al 1% en el grupo placebo [9]. La reducción promedio después de 60 meses de tratamiento fue del 26% frente al 11% [10].
Más casos de ictus hemorrágico. En el ensayo clínico Clear Outcomes, la incidencia de ictus fue similar en los grupos que recibieron ácido bempedoico y los tratados con placebo (alrededor de un 2%) [9]. Sin embargo, se notificó ictus hemorrágico en 20 pacientes en el grupo de ácido bempedoico, frente a 9 pacientes en el grupo placebo (p=0,04) [9].
¿Cuáles son sus daños?
Trastornos musculares, hepáticos, renales y hematológicos, y gota.
En estudios con ácido bempedoico en animales se observaron los siguientes efectos: reducciones de los niveles de hemoglobina; aumentos de los niveles plasmáticos de creatinina y ácido úrico (se cree que se deben a la inhibición del transportador renal OAT2); lesión hepática, incluyendo aumento de los niveles de transaminasas y bilirrubina total, necrosis e hiperplasia de las vías biliares; y cáncer de páncreas [7].
La evaluación de los efectos adversos del ácido bempedoico se basa principalmente en los datos del ensayo clínico Clear Outcomes (el más extenso y el que más pacientes incluyó). También tomamos en cuenta los datos sobre los efectos adversos de los cinco ensayos clínicos que evaluaron el ácido bempedoico utilizando criterios de valoración indirectos.
Trastornos musculares, sobre todo cuando se combina con una estatina.
En el ensayo clínico Clear Outcomes, se notificaron trastornos musculares en aproximadamente un 15% de los pacientes de cada grupo [9, 14]. Se notificó rotura del tendón, que afectó principalmente el hombro, en el 1,2% de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico, frente al 0,9% en el grupo placebo [9, 14].
En los ensayos clínicos controlados con placebo que evaluaron el ácido bempedoico utilizando criterios de valoración indirectos, entre los pacientes que también tomaban una estatina, se notificaron trastornos musculares en el 13% de los pacientes en los grupos de ácido bempedoico, frente al 10% en los grupos placebo, incluyendo calambres (3,6% frente al 2,3%), dorsalgia (3,3% frente al 2,2%), dolor en las extremidades (3% frente al 1,7%) y miositis (0,1% frente a ningún caso) [7, 8, 11, 14].
También hubo más notificaciones de elevación de los niveles sanguíneos de creatina fosfoquinasa (CPK) (22% frente al 18%), así como de rotura de tendones (0,5% frente a ninguno) [7, 8, 11, 14]. La incidencia más alta de trastornos musculares se puede deber a un aumento de la biodisponibilidad de las estatinas, causada por el efecto inhibidor del ácido bempedoico sobre ciertos transportadores transmembrana, o debido a los efectos adversos aditivos de los dos fármacos.
En los ensayos clínicos que evaluaron el ácido bempedoico utilizando criterios de valoración indirectos, entre los pacientes que no tomaban estatinas o que solo tomaban dosis bajas, los trastornos musculares no parecieron ser más frecuentes en los grupos de ácido bempedoico que en los grupos placebo (se notificaron en aproximadamente un 11% de los pacientes) [8,11]. Sin embargo, se notificaron niveles elevados de CPK en sangre en el 9,2% de los pacientes en los grupos de ácido bempedoico, frente al 6,6% en los grupos placebo [7].
Enzimas hepáticas elevadas y cálculos biliares. En el ensayo clínico Clear Outcomes, se notificaron eventos adversos hepáticos, principalmente elevaciones de transaminasas, en el 4,5% de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico, frente al 3% en el grupo placebo [9,14]. Los cálculos biliares también fueron más frecuentes en el grupo de ácido bempedoico (2,2% frente a 1,2%) y a veces fueron graves (0,5% frente a 0,2%) [9,14].
En el ensayo clínico que evaluó la combinación a dosis fijas de ácido bempedoico + ezetimiba utilizando criterios de valoración indirectos, se notificaron enzimas hepáticas elevadas en el 2,4% de los pacientes en el grupo que recibió la combinación, frente al 1,1% en el grupo tratado con ácido bempedoico, frente a ninguno en los grupos de ezetimiba y placebo [13].
Trastornos renales, incluyendo disminución del filtrado glomerular. En el ensayo clínico Clear Outcomes, se notificaron resultados anormales en las pruebas funcionales renales en el 54% de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico, frente al 43% en el grupo placebo. Se notificó disminución de las tasas de filtrado glomerular en el 3,6% de los pacientes frente al 2,9%, e insuficiencia renal en el 1,1% frente al 0,9% [9].
En el ensayo clínico que evaluó la combinación de ácido bempedoico + ezetimiba utilizando criterios de valoración indirectos, se notificaron trastornos renales (no se proporcionaron más detalles) en el 4,7% de los pacientes en el grupo tratado con la combinación, frente al 1,1% en el grupo de ácido bempedoico, frente a ninguno en los grupos de ezetimiba y placebo [11].
Se notificaron elevaciones de los niveles de creatinina plasmática durante los ensayos clínicos, probablemente debido al efecto inhibidor del ácido bempedoico sobre OAT2, una proteína involucrada en la secreción tubular renal de creatinina [6]. Se debe tomar en cuenta este efecto al interpretar las pruebas funcionales renales.
Hiperuricemia y gota. En el ensayo clínico Clear Outcomes, se notificó hiperuricemia en el 16% de los pacientes en el grupo tratado con ácido bempedoico, frente al 8% en el grupo placebo, y se notificaron ataques de gota en el 3,1% frente al 2,1% [9,14]. En el ensayo clínico que evaluó la combinación a dosis fijas de ácido bempedoico + ezetimiba utilizando criterios de valoración indirectos, se notificó hiperuricemia en el 4,7% de los pacientes, frente al 1,1% en el grupo de ácido bempedoico, frente a ninguno en los grupos de ezetimiba y placebo [13].
Trastornos hematológicos: anemia, leucopenia, trombocitosis.
En el ensayo clínico Clear Outcomes, se notificaron disminuciones de la hemoglobina de al menos 2 g/dl, a un valor por debajo del límite inferior de lo normal, en el 11% de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico, frente al 7,4% en el grupo placebo, y se notificó anemia en el 4,7% de los pacientes frente al 3,9% [9].
Entre los pacientes con recuentos de leucocitos normales al inicio del estudio, la leucopenia, que implica principalmente una disminución de los neutrófilos, se notificó en el 9,3% de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico, frente al 6,8% en el grupo placebo [9,14]. Se notificó un aumento del recuento de plaquetas de más de 100.000 por microlitro de sangre en el 19% de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico, frente al 10% en el grupo placebo [9,14].
¿Interacciones farmacológicas?
Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, sobre todo con estatinas. El ácido bempedoico se metaboliza principalmente por glucuronidación [6]. El uso concomitante de probenecid, un inhibidor de la glucuronidación, podría provocar una sobredosis de ácido bempedoico [6].
La inhibición de ciertos transportadores podría exacerbar los efectos adversos de las estatinas. Dado que el ácido bempedoico inhibe los transportadores OATP1B1 y OATP1B3, podría ralentizar la eliminación de los fármacos transportados por estas proteínas, entre ellos las estatinas, lo que aumentaría la incidencia y gravedad de sus efectos adversos [6,8]. El resumen europeo de las características del producto (RCP) del ácido bempedoico recomienda limitar la dosis de simvastatina siempre que estos dos medicamentos se usen juntos; la información para la prescripción en EE UU también recomienda limitar la pravastatina [6, 14].
En vista de los datos farmacocinéticos, es prudente evitar dosis altas de cualquier estatina [7]. El ácido bempedoico también aumenta la exposición a la ezetimiba [8].
Como el ácido bempedoico inhibe los transportadores OAT2 y OAT3, se puede prever que aumente la incidencia y la gravedad de los efectos adversos de los sustratos de estos transportadores, como los fármacos citotóxicos pemetrexed y metotrexato [6, 15].
Se puede prever que al combinar las estatinas y con ezetimiba se sumen los efectos adversos hepáticos. Es probable que se sumenlos efectos adversos cuando el ácido bempedoico se usa al mismo tiempo que otros medicamentos que conllevan un riesgo de lesión hepática (como las estatinas y la ezetimiba), trastornos renales, hiperuricemia o anemia.
¿Y si la paciente está embarazada?
Daño previsible para los niños expuestos en el útero o a través de la leche materna. El ácido bempedoico reduce la síntesis del colesterol. Dado que el colesterol es necesario para el desarrollo normal del feto, es probable que usar este fármaco durante el embarazo perjudique al feto [6-9, 14]. En estudios con animales, se observaron diversos trastornos del desarrollo fetal (incluyendo alteraciones esqueléticas) y, tras el nacimiento, las crías lactantes presentaban mayor mortalidad, menor crecimiento y menor capacidad de aprendizaje [6-9, 14].
No se han obtenido suficientes datos provenientes de mujeres embarazadas para evaluar los riesgos de tomar ácido bempedoico durante el embarazo [6, 14]. Es prudente evitar su uso durante el embarazo, o en mujeres con capacidad de procrear, a menos que utilicen métodos anticonceptivos eficaces [6, 14].
Según un ensayo clínico realizado en 16 mujeres que amamantaban, el ácido bempedoico parece excretarse en la leche materna [16]. Es prudente evitar su uso en mujeres en periodo de lactancia.
Evaluación en otros sitios
Los siguientes fragmentos proceden de las conclusiones a las que han llegado otros equipos que trabajan independientemente de la industria farmacéutica, tras analizar los datos de las evaluaciones clínicas sobre el uso del ácido bempedoico en la prevención cardiovascular.
Pharma-Kritik (Suiza). “Lamentablemente, este ensayo clínico no representa a los pacientes que toleran las estatinas, pero no logran alcanzar el objetivo de colesterol LDL en sangre de 1,4 mmol/l. Queda por demostrar si el ácido bempedoico actúa en el intervalo LDL de 1,4 a 2,6 mmol/l” [17].
Arznei-Telegramm (Alemania). “El ácido bempedoico aumenta la concentración de estatinas en la sangre y, por tanto, el riesgo de trastornos musculares. Los efectos adversos gastrointestinales, elevaciones de enzimas hepáticas, hiperuricemia, gota, insuficiencia renal y anemia son frecuentes o muy frecuentes. Se han descrito casos de rotura de tendones, hiperplasia prostática, fibrilación auricular y leucopenia, especialmente neutropenia. El perfil de seguridad de la combinación a dosis fijas con ezetimiba no se puede evaluar adecuadamente debido a la falta de datos. No existen indicaciones en las que se justifique el uso de ácido bempedoico” [18].
Ge-Bu (Países Bajos). “No muy eficaz, efectos adversos que pueden ser graves. (…) El ácido bempedoico se debe considerar como tratamiento sustitutivo solo en situaciones excepcionales en pacientes que no toleren en absoluto las estatinas, o como complemento de un tratamiento con estatinas que siga siendo insuficientemente eficaz incluso después de añadir ezetimiba”[19].
The Medical Letter (Estados Unidos). “En el ensayo clínico, los efectos adversos del ácido bempedoico incluyeron elevaciones de las enzimas hepáticas, insuficiencia renal, hiperuricemia, colelitiasis y gota. (…) Queda por determinar la comparación del ácido bempedoico con otros fármacos que no sean estatinas que se usen para reducir el riesgo cardiovascular relacionado con el colesterol LDL” [20].
Der Arzneimittelbrief (Alemania). “En personas intolerantes a las estatinas con riesgo cardiovascular alto, el ácido bempedoico reduce los niveles sanguíneos de colesterol LDL y la proteína C reactiva en aproximadamente un 20% en comparación con un placebo, con una reducción estadísticamente significativa de la incidencia de infarto de miocardio e intervenciones coronarias (…). No reduce la mortalidad. El tratamiento con ácido bempedoico aumenta el riesgo de gota, cálculos biliares y elevación de los parámetros sanguíneos (ácido úrico, creatinina, transaminasas)” [21].
En la práctica no se ha demostrado que represente un avance terapéutico
No se ha demostrado que el ácido bempedoico reduzca la mortalidad por todas las causas o la mortalidad cardiovascular en la prevención cardiovascular primaria o secundaria, ni en monoterapia ni en combinación con otros hipolipemiantes. En un ensayo clínico realizado en unos 15.000 pacientes que padecieron efectos adversos inaceptables con las estatinas, tras una mediana de seguimiento de 3,5 años, el ácido bempedoico redujo principalmente la incidencia de revascularización coronaria (previno 1 revascularización por cada 70 pacientes tratados) y de infarto de miocardio no mortal (previno 1 evento de este tipo por cada 91 pacientes tratados). No se sabe si añadir ácido bempedoico a una estatina insuficientemente eficaz aporta algún beneficio clínico, ni si el ácido bempedoico representa un avance terapéutico frente a un inhibidor de PCSK9, porque ninguna de las dos preguntas se ha abordado en ensayos clínicos.
El perfil de efectos adversos conocido del ácido bempedoico parece ser al menos tan complicado como el de otros hipolipemiantes, e incluye: trastornos musculares y hepáticos, especialmente cuando se combina con una estatina o con ezetimiba; trastornos renales y hematológicos; gota; e ictus hemorrágico. El ácido bempedoico también conlleva un riesgo de diversas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas que se deben tomar en cuenta, especialmente en pacientes que toman varios medicamentos.
En resumen, a principios de 2026, el ácido bempedoico no representa un avance terapéutico para prevenir eventos cardiovasculares. Cuando la opción elegida es un hipolipemiante que no sea una estatina, la ezetimiba y los inhibidores de PCSK9 tienen un historial de uso más largo.
Revisión elaborada colectivamente por el equipo editorial de Prescrire: sin conflictos de intereses
Revisión de la literatura y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un monitoreo prospectivo continuo de los contenidos de las principales publicaciones internacionales y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), realizado en la biblioteca Prescrire, así como en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA de EE UU, hasta el 1 de octubre de 2025.
También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 35 de 2025), Medline (1950-3 de septiembre de 2025), la Biblioteca Cochrane (CDSR 2025 número 9 y Central 2025 número 8) y Reprotox, y consultamos el sitio en línea del NICE y los de los registros de ensayos clínicos CTIS y ClinicalTrials.gov, hasta el 4 de septiembre de 2025. Esta revisión se preparó utilizando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, la revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Daiichi Sankyo nos proporcionó información administrativa y documentos administrativos.
Referencias