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Resumen
Importancia. En marzo de 2020, la FDA emitió una advertencia de caja negra sobre el montelukast, tras recibir informes de efectos adversos neuropsiquiátricos.

Objetivo. Determinar si la advertencia de caja negra sobre el montelukast se asoció con cambios en las tasas de prescripción de este fármaco para el tratamiento del asma en EE UU.

Diseño, entorno y participantes. En este estudio transversal seriado, que utiliza una base de datos nacional de facturas de seguros comerciales, se crearon cohortes mensuales de personas de 6 años o más con diagnóstico de asma y cobertura de seguro continua durante el último año, desde octubre de 2017 hasta diciembre de 2022.

Los resultados se estratificaron por grupo de edad, uso de corticosteroides inhalados (CSI) y una o más visitas a urgencias u hospitalizaciones relacionadas con el asma durante el año previo. Los datos se analizaron entre agosto de 2024 y junio de 2025.

Exposiciones. Anuncio de una advertencia en recuadro sobre el montelukast en marzo de 2020.

Principales resultados y mediciones. Incidencia y prevalencia mensuales del uso de montelukast entre los pacientes con asma.

Los datos se analizaron mediante un análisis de series temporales intermitentes utilizando modelos de regresión lineal de mínimos cuadrados ordinarios segmentados con errores estándar de Newey-West.

Resultados
El número de pacientes con asma osciló entre 594.253 en octubre de 2017 y 614.637 en diciembre de 2022. En octubre de 2017, 348.359 pacientes (58,6%) eran mujeres, 113.913 (19,2%) eran menores de 18 años, 292.730 (49,3%) utilizaban un corticosteroide inhalado (CSI) y 105.869 (17,8%) habían hecho una o más visitas a urgencias u habían sido hospitalizados por problemas relacionados con el asma durante el año previo.

La prevalencia mensual basal del uso de montelukast fue de 160,0 por cada 1.000 pacientes con asma, y a incidencia basal de nuevos usos de montelukast fue de 5,8 por cada 1.000. Tras la advertencia en recuadro, el nivel de nuevas prescripciones mensuales de montelukast disminuyó en 1,7 (IC del 95%, -2,2 a -1,3) por cada 1.000 y la tendencia en la prevalencia del uso de montelukast disminuyó en 0,9 (IC del 95%, -1,1 a -0,6) por cada 1.000 al mes en comparación con la tendencia previa a la advertencia.

La tendencia en el uso prevalente de montelukast disminuyó después de la advertencia en recuadro en todos los subgrupos de edad y gravedad del asma.

Conclusiones y relevancia
En este estudio transversal de pacientes con asma asegurados comercialmente, una advertencia en recuadro de la FDA para montelukast se asoció con cambios en el uso del tratamiento del asma en pacientes de todas las edades.

Comentario de Salud y Fármacos: Rizk y Lewin publicaron un comentario [1] sobre las advertencias en los prospectos de medicamentos que hace referencia a lo ocurrido con el caso montelukast. A continuación, resumimos los aspectos más destacados.

Después del 2007, año en que la FDA recibió los primeros reportes post comercialización sobre los eventos neuropsiquiátricos asociados con montelukast, la agencia emitió cuatro comunicados de seguridad que advertían sobre posibles efectos adversos en la salud mental. En 2020, la FDA exigió la inclusión de una advertencia de recuadro negro en la etiqueta/ficha técnica de montelukast [2].

Las advertencias constituyen el principal mecanismo para comunicar los hallazgos de farmacovigilancia a los prescriptores y consumidores. Estas acciones deberían tener un impacto en la comercialización del medicamento y deberían recibir cobertura mediática, pero hasta ahora no se ya estudiado el impacto que tienen estas comunicaciones como estrategia de farmacovigilancia.

La investigación de Shanmugam et al [3] evaluó si la advertencia de recuadro de la FDA sobre los posibles efectos adversos neuropsiquiátricos del montelukast, se asoció con cambios en la prescripción para los pacientes con asma. Los autores observaron una reducción relativa del 30% en el inicio del tratamiento con montelukast y una reducción relativa del 5% en su prevalencia de uso tras la advertencia.

La FDA estableció una distinción explícita entre las dos indicaciones principales del montelukast. En el caso de la rinitis alérgica —existen alternativas fácilmente disponibles, por lo que el montelukast debía reservarse para pacientes que no hubieran experimentado mejoría con otros tratamientos. En cuanto al asma, cuya gravedad varía considerablemente y donde algunos pacientes con síntomas refractarios cuentan con pocas opciones, su uso debía determinarse caso por caso. La disminución en la prescripción en todos los subgrupos de gravedad del asma, reportada por Shanmugam et al [3], sugiere que el mensaje más visible de la advertencia pudo haber eclipsado las recomendaciones más matizadas, destinadas a preservar el acceso al montelukast para los pacientes con mayores necesidades.

Cuando surgen problemas de seguridad con un solo fármaco dentro de una clase terapéutica, los organismos reguladores deben decidir si las advertencias se aplican solo al fármaco involucrado o a toda la clase [5]. En 2009, se añadieron precauciones sobre los efectos neuropsiquiátricos a las etiquetas de otros agentes modificadores de leucotrienos (pero no recibieron la advertencia de recuadro negro), como zafirlukast y zileutón, que se utilizan mucho menos que montelukast y no están aprobados para la rinitis alérgica [2].

La reducción relativa en el inicio del tratamiento notificada por Shanmugam et al [3] puede parecer sustancial, pero los cambios absolutos en la prescripción fueron pequeños. La disminución en el uso de nuevos medicamentos refleja una reducción inmediata de 1 a 2 recetas nuevas por cada 1.000 pacientes con asma, mientras que el uso prevalente de montelukast disminuyó de forma gradual en aproximadamente 8 por cada 1.000 en un periodo superior a 2 años. Aunque el cambio es pequeño, es superior a los cambios mínimos o nulos en la prescripción de bupropión y tramadol tras la emisión de advertencias en recuadro negro para dichos medicamentos [6, 7], por lo que los resultados para el montelukast podrían representar un éxito relativo.

El caso más exitoso es el de la rosiglitazona, cuyas prescripciones se redujeron en el 70% después de la emisión de la advertencia de 2007, algo que se produjo en el contexto de un metaanálisis y de un gran revuelo mediático [8]. Para Rizk y Lewin estos hallazgos sugieren que, si bien dichas advertencias son esenciales y deben emitirse cuando sea necesario, rara vez son suficientes para modificar significativamente el comportamiento de los prescriptores [1].

Shanmugam et al [3] especulan que tal vez los médicos siguieron prescribiendo montelukast a los pacientes estables, especialmente aquellos con enfermedad refractaria donde los beneficios superan los riesgos, pero también sufieren que podrían no haberse enterado o dado suficiente importancia a la advertencia y/o decidieron monitorear más de cerca al paciente en lugar de cambiar la prescripción [3]. Otra posibilidad es que los médicos tuvieran incertidumbre sobre la asociación causal entre el uso de montelukast y los eventos neuropsiquiátricos [3].

Las advertencias de recuadro negro pueden eliminarse si la evidencia posterior no confirma el riesgo de seguridad causal inicialmente sospechado. En el caso de montelukast la evidencia causal sigue siendo objeto de debate y pese a esa incertidumbre, la FDA adoptó un enfoque de precaución al emitir la advertencia más destacada [1].

Finalmente, Rizk y Lewin concluyen su comentario destacando que se ha invertido mucho en cómo evaluar la evidencia para la toma de decisiones regulatorias, pero afirma que persisten vacíos en la comprensión de lo que sucede después de que se toman e implementan dichas decisiones. Es decir, se ha prestado poca atención a cómo se traducen las advertencias de la FDA en cambios significativos en la atención médica [1].

Los autores plantean la necesidad de comprender mejor cómo se interpretan las comunicaciones sobre la seguridad de los fármacos y cómo se incorporan las recomendaciones de los reguladores en la práctica clínica [1]. Rizk y Lewin invitan a abordar esta brecha con estrategias complementarias (mecanismos de refuerzo, mensajes específicos, canales de comunicación eficaces y herramientas de apoyo a la toma de decisiones personalizadas), para que las recomendaciones de la agencia se vean reflejadas en cambios significativos que disminuyan los riesgos de los consumidores de fármacos [1].