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Nada nuevo
No se lo comparó con el eculizumab o el ravulizumab como tratamiento de primera línea, ni con el pegcetacoplán como tratamiento de segunda línea. El iptacopán expone a los pacientes a los efectos adversos conocidos de los inhibidores del complemento, entre ellos infecciones que pueden ser mortales.
El hecho de que el iptacopán se administre por vía oral en lugar de subcutánea o intravenosa, como ocurre con los demás inhibidores del complemento, no es razón suficiente para cambiar la estrategia de tratamiento.
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La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad rara que puede ser mortal, los pacientes con este problema de salud producen glóbulos rojos con una propensión inusual a la hemólisis cuando se activa el complemento. Se manifiesta como anemia hemolítica crónica, generalmente acompañada de hemoglobinuria intermitente, a menudo nocturna. Las principales complicaciones son infecciones, trombosis e insuficiencia renal [1].
Cuando el tratamiento se considera adecuado, se basa principalmente en transfusiones de sangre y en eculizumab o ravulizumab por vía intravenosa (anticuerpos monoclonales que inhiben la proteína del complemento C5). En los ensayos clínicos aleatorizados, estos fármacos redujeron, en particular, la frecuencia de las transfusiones. Evidencia de baja calidad sugiere que el eculizumab también alarga la supervivencia. Sus efectos adversos conocidos se relacionan principalmente con la inmunosupresión, incluyendo infecciones a veces mortales, sobre todo con bacterias encapsuladas, como el meningococo.
Según un ensayo clínico aleatorizado, si la anemia persiste a pesar del tratamiento con eculizumab, el pegcetacoplán subcutáneo (un inhibidor del complemento C3) es más eficaz que continuar con el eculizumab para aumentar los niveles de hemoglobina en sangre y reducir la frecuencia de las transfusiones (vea también “Pegcetacoplán como tratamiento de primera línea para la hemoglobinuria paroxística nocturna: no se demostró que represente un avance terapéutico”) [1-7].
El iptacopán inhibe el factor B del complemento, que actúa proximalmente a C3 y C5 en una de las vías de activación del complemento: inhibiendo la activación de C3 y C5. Se ha autorizado en la Unión Europea como tratamiento por vía oral para adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna con anemia hemolítica [3, 6, 7].
No hay ensayos clínicos comparativos como primera línea de tratamiento ni ninguna comparación versus pegcetacoplán como segunda línea de tratamiento. Los datos de las evaluaciones clínicas del iptacopán provienen principalmente de dos ensayos clínicos. Estos ensayos clínicos no se diseñaron para evaluar su eficacia para reducir la mortalidad ni las complicaciones clínicas de la enfermedad, como los eventos tromboembólicos [3].
Un ensayo clínico no comparativo evaluó al iptacopán durante 24 semanas en 40 adultos que no habían recibido un inhibidor del complemento previamente. A falta de un control, este ensayo clínico no puede mostrar si el iptacopán representa un avance terapéutico respecto al eculizumab o al ravulizumab [3, 4, 6].
Se realizó un ensayo clínico comparativo aleatorizado sin enmascaramiento en 97 adultos con una media de hemoglobina en sangre inferior a 10 g/dl durante al menos cuatro meses, a pesar de haber sido tratados al menos seis meses con eculizumab o ravulizumab. Tenían una mediana de hemoglobina inicial de 9 g/dl. Casi la mitad de los pacientes no habían recibido transfusiones de glóbulos rojos durante los seis meses previos a la aleatorización. Después de la aleatorización, los pacientes recibieron iptacopán o continuaron recibiendo el inhibidor del complemento C5 [3, 6].
Después de 24 semanas de tratamiento, aproximadamente un 68% de los pacientes en el grupo iptacopán tenían un nivel de hemoglobina de 12 g/dl o superior, frente a ninguno en el grupo control. El 95% de los pacientes en el grupo iptacopán no recibieron transfusiones, frente al 40% en el grupo control. Estas diferencias son estadísticamente significativas [3, 6].
A falta de una comparación directa, se desconoce si el iptacopán representa un avance terapéutico sobre el pegcetacoplán para tratar este problema [4].
Infecciones que pueden ser mortales. Se puede esperar que el iptacopán tenga un perfil de efectos adversos similar al de los otros inhibidores del complemento, que incluye infecciones que pueden ser mortales, cefalea, trastornos gastrointestinales y posiblemente un mayor riesgo de cáncer a largo plazo [1, 8].
En los ensayos clínicos descritos anteriormente, casi todos los pacientes recibieron vacunas contra Neisseria meningitidis, y la mayoría habían sido vacunados contra Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Durante el período de seguimiento, un paciente tratado con iptacopán murió por una infección causada por una bacteria encapsulada. Otros cuatro pacientes murieron durante los ensayos clínicos del iptacopán, incluyendo una muerte debido a un trastorno linfoproliferativo, que según los investigadores estaba posiblemente relacionado con el iptacopán [3, 6].
En el ensayo clínico versus un inhibidor del complemento C5, se notificaron eventos adversos en aproximadamente un 80% de los pacientes en cada grupo. En los ensayos clínicos, un total de 170 pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna se expusieron al iptacopán. Los protocolos de estos ensayos clínicos exigían o recomendaban que los pacientes se vacunaran contra N. meningitidis, S. pneumoniae y H. influenzae, como se indica en el resumen europeo de las características del producto (RCP). De estos pacientes, 11 padecieron una infección grave, de las cuales 7 fueron provocadas por bacterias encapsuladas [3, 6, 7].
En estudios con animales, el iptacopán causó cambios en las concentraciones de hormona tiroidea. En el ensayo clínico versus un inhibidor del complemento C5, alrededor de un 14% de los pacientes en el grupo iptacopán presentaban aumentos de los niveles de hormona tiroidea, en comparación con ninguno en el grupo control, mientras que alrededor de un 11% de los pacientes en cada grupo presentaba niveles inferiores. Ninguno de los pacientes presentó signos clínicos relacionados con estos cambios hormonales [3].
En el ensayo clínico frente a un inhibidor del complemento C5, se informaron trastornos lipídicos (aumento de los niveles de triglicéridos, colesterol total y colesterol LDL, en particular) en el 6,5% de los pacientes en el grupo iptacopán, frente a ninguno en el grupo control. La incidencia de trombocitopenia también fue mayor con el iptacopán (6,5% de los pacientes frente a ninguno). No se notificaron eventos hemorrágicos graves [3, 4, 6].
Numerosas interacciones farmacocinéticas. Los estudios in vitro mostraron que el iptacopán es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP2C8 del citocromo P450. El iptacopán es un sustrato de los transportadores OATP1B. También es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de CYP2C8, de la glicoproteína P y de los transportadores OATP. Por lo tanto, es probable que ocurran numerosas interacciones farmacocinéticas [3, 6, 7].
Pocos datos durante el embarazo. No se detectó toxicidad embriofetal en los estudios del iptacopán en animales. Sin embargo, se notificó un aumento de pérdida embrionaria con dosis altas, así como de anomalías del sistema reproductor masculino en estudios de fertilidad (degeneración tubular testicular y residuos celulares en el epidídimo), sin consecuencias evidentes [3, 6, 7, 9].
Debido a la escasez de datos de mujeres embarazadas, no se pueden evaluar los riesgos de la exposición en el útero [3, 6, 7, 9].
En la práctica, en 2025, según las evaluaciones, los inhibidores del complemento C5 o C3 inyectables (eculizumab, ravulizumab y pegcetacoplán) son mejores para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna con anemia hemolítica que el iptacopán, y siguen siendo los fármacos de elección. El hecho de que el iptacopán se tome por vía oral no es razón suficiente para cambiar la estrategia de tratamiento.
Revisión de la literatura hasta el 11 de marzo de 2025
En respuesta a nuestra solicitud de información, Novartis nos envió documentos administrativos relevantes y elementos relacionados con el empaquetado.
Referencias