Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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El principal ensayo clínico que se utilizó inicialmente para evaluar la bedaquilina en pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente mostró eficacia bacteriológica, pero también un aumento de la mortalidad. En ese entonces, se la autorizó solo como tratamiento de último recurso. Después, varios ensayos clínicos aleatorizados con cientos de pacientes han mostrado que, en comparación con las combinaciones de fármacos que la OMS había estado recomendando, el uso de combinaciones que incluyen bedaquilina permite acortar varios meses la duración del tratamiento, con una eficacia bacteriológica y una mortalidad similares. Sin embargo, la bedaquilina tiene efectos adversos frecuentes (incluyendo prolongación del intervalo QT y lesión hepática). También tiene numerosas interacciones medicamentosas previsibles, que persisten durante varios meses después de interrumpir el tratamiento, ya que su semivida de eliminación es de aproximadamente cinco meses.
SIRTURO – bedaquilina comprimidos
Janssen-Cilag
Para los niños a partir de 5 años de edad y con un peso entre 15 y 30 kg, véase «Bedaquilina (Sirturo°) en la tuberculosis pulmonar multirresistente a partir de los 5 años», en este mismo número del Boletín Fármacos.
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa y contagiosa que puede ser mortal, y afecta generalmente a los pulmones. Se dice que la tuberculosis es multirresistente cuando las micobacterias causantes son resistentes in vitro tanto a la rifampicina como a la isoniazida, los medicamentos de referencia para tratar esta infección. La tuberculosis multirresistente se trata con una combinación de medicamentos antituberculosos durante varios meses, o durante más de 1,5 años con las pautas posológicas utilizadas antes de 2022 [1, 2].
La bedaquilina es otro fármaco antituberculoso que la Unión Europea autorizó en la década de 2010 para tratar a pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente. Los datos de las evaluaciones disponibles en ese entonces provenían principalmente de un ensayo clínico en 160 adultos que habían recibido una combinación de antituberculosos durante al menos 1,5 años, a la que se agregó bedaquilina o un placebo durante los primeros 6 meses. Después de un seguimiento de 2,5 años, 10 pacientes en el grupo bedaquilina habían muerto, versus 2 en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa). Después de 6 meses de tratamiento, los cultivos de esputo fueron negativos en el 79% de los pacientes en el grupo bedaquilina, versus el 58% en el grupo placebo (p=0,014). En vista de la eficacia bacteriológica de la bedaquilina y del exceso de mortalidad observado, se autorizó su uso solo como tratamiento de último recurso [3, 4].
Unos 10 años después, se eliminó esta restricción del permiso de comercialización de la bedaquilina, lo que amplió su indicación para incluir el tratamiento de primera línea de pacientes con tuberculosis multirresistente [4]. Su permiso de comercialización también se ha ampliado para incluir a los niños a partir de 5 años que pesen al menos 15 kg.
Para ampliar la autorización dela bedaquilina para incluir el tratamiento de primera línea, la empresa farmacéutica presentó solo un ensayo clínico a la EMA [4]. En realidad, ahora se dispone de más datos de evaluaciones de la bedaquilina para tratar este problema.
Ensayo clínico de la bedaquilina versus un aminoglucósido, añadidos a nueve meses de tratamiento con otros antituberculosos. El ensayo clínico (“Stream Stage 2”) que la farmacéutica presentó a la EMA era un ensayo clínico comparativo aleatorizado, sin enmascaramiento, ejecutado entre 2016 y 2022, y financiado conjuntamente por la farmacéutica que comercializa la bedaquilina.
El ensayo comparó diferentes combinaciones de medicamentos antituberculosos, dos de los cuales se abandonaron durante el ensayo, por lo que se hicieron muchas modificaciones al protocolo que reducen la calidad de la evidencia que aportan sus resultados. El análisis se enfocó principalmente en 413 pacientes de 15 años o más, la mayoría de los cuales padecíantuberculosis pulmonar resistente a la rifampicina y la isoniazida. Recibieron una combinación de antibióticos durante nueve meses, incluyendo un aminoglucósido inyectable o bedaquilina. Por eso, en este ensayo clínico, los pacientes recibieron bedaquilina durante más tiempo que la duración autorizada del tratamiento (seis meses) [4, 5].
Después de un seguimiento de 2,5 años, la mortalidad fue del 5,2% en el grupo bedaquilina, versus el 4% en el grupo control (diferencia estadísticamente insignificante). Después de un seguimiento de 18 meses, los cultivos de esputo fueron negativos en más del 90% de los pacientes, sin diferencia entre los grupos [4].
Ensayos clínicos de combinaciones que incluyen el tratamiento con bedaquilina durante seis o nueve meses, versus el tratamiento con otras combinaciones durante nueve meses o más. Entre 2017 y 2021, se ejecutó un ensayo clínico comparativo, aleatorizado, sin enmascaramiento (“TB-Practecal”), financiado por Médicos Sin Fronteras (MSF), que involucró a 552 pacientes de 15 años o más con tuberculosis pulmonar resistente al menos a la rifampicina. Comparó tres combinaciones que incluían bedaquilina durante seis meses, versus la combinación habitual, que variaba según el país y acataba las cambiantes recomendaciones de la OMS (grupo control). Este tratamiento habitual se administró durante nueve meses o más. En la mayoría de los casos, incluía bedaquilina.
Después de un seguimiento de aproximadamente dos años, la mortalidad fue del 0,8% en los grupos que recibieron “bedaquilina durante seis meses”, frente al 4,4% en el grupo control (no hay un análisis estadístico). Después de un seguimiento de 12 semanas, los cultivos de esputo de entre el 80% y el 90% de los pacientes fueron negativos, sin diferencias entre los grupos. La mediana del plazo transcurrido hasta que se obtuvo el cultivo negativo fue de aproximadamente dos meses en cada grupo [6].
Se realizó un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento en Sudáfrica, en 111 adultos con tuberculosis resistente al menos a la rifampicina, y también a la isoniazida en el 64% de los casos. El ensayo comparó una combinación oral que incluía bedaquilina,administrada durante seis a nueve meses, versus un tratamiento habitual durante nueve meses o más (grupo control). Después de un seguimiento de dos años, la mortalidad fue del 8% en el grupo tratado con la bedaquilina, versus el 9% en el grupo control (diferencia estadísticamente insignificante). Después de dos meses de tratamiento, los cultivos de esputo fueron negativos en el 86% de los pacientes en el grupo bedaquilina, versus el 71% en el grupo control (diferencia estadísticamente insignificante). Después de seis meses de tratamiento, los cultivos de esputo fueron negativos en el 95%, sin diferencia entre los grupos [7].
Ensayo clínico que utilizó combinaciones con o sin bedaquilina durante nueve meses, versus combinaciones administradas durante 1,5 años o más. Entre 2017 y 2021, se ejecutó un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento (“endTB”) —financiado por MSF, entre otros— que incluyó a 754 pacientes de 15 años o más. Tenían tuberculosis pulmonar resistente al menos a la rifampicina. Alrededor del 87% de los pacientes tenían tuberculosis multirresistente. El ensayo clínico comparó cinco combinaciones administradas durante nueve meses (tres de las cuales incluían bedaquilina) con el tratamiento habitual, que varió según el país y acató las recomendaciones cambiantes de la OMS (grupo control) [8].
En promedio, recibieron el tratamiento habitual durante 20 meses, que a menudo incluyó bedaquilina [8]. Después de un seguimiento de 18 meses, la mortalidad fue del 1,7% en los grupos de “9 meses con bedaquilina” y del 2,2% en los grupos de “9 meses sin bedaquilina”, versus el 1,7% en el grupo control. Los cultivos de esputo fueron negativos en el 86%, el 79% y el 76% de los pacientes, respectivamente. No se realizó ningún análisis estadístico sobre estos resultados [8].
Un ensayo clínico realizado en China con 264 pacientes con tuberculosis multirresistente comparó una combinación que incluía nueve meses de bedaquilina,con un tratamiento de 1,5 años de duración (grupo control). El único paciente que murió estaba en el grupo control [9].
Tampoco aumentó la mortalidad en otros ensayos clínicos. Una revisión sistemática publicada en 2024 incluyó los ensayos clínicos que compararon combinaciones con y sin bedaquilina (grupo control). Esta revisión observó la mortalidad notificada en otros tres ensayos ejecutados en China, con un total de 303 pacientes con tuberculosis resistente al menos a la rifampicina. Ninguno de los pacientes murió [10].
Prolongación del intervalo QT, lesión hepática, muchas interacciones farmacológicas y una semivida de eliminación prolongada. El perfil de efectos adversos de la bedaquilina incluye, en particular: prolongación del intervalo QT, lesión hepática, trastornos pancreáticos, cefalea, náuseas y artralgia [1, 11]. En los ensayos clínicos comparativos descritos anteriormente, no surgieron señales de seguridad que indiquen efectos adversos previamente desconocidos de la bedaquilina [4, 6-8].
La bedaquilina interactúa con otros fármacos a través de efectos aditivos, por ejemplo, si se usa al mismo tiempo que otro fármaco que prolonga el intervalo QT. Comola bedaquilina es un sustrato que se metaboliza a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, se puede esperar que ocurran numerosas interacciones farmacocinéticas, en particular con los inductores de esta isoenzima (incluyendo los antirretrovirales), que pueden reducirla eficacia de la bedaquilina [12].
La bedaquilina y su metabolito activo principal tienen una semivida de eliminación de aproximadamente cinco meses (de dos a ocho meses, dependiendo del paciente) [12]. Esto significa que los efectos adversos y las interacciones son previsibles mucho después de tomar la última dosis de bedaquilina.
En los estudios con animales, no se detectaron efectos teratogénicos de la bedaquilina, pero, dado que en 2025 hay pocos datos sobre los humanos expuestos en el útero, persiste una gran incertidumbre sobre sus posibles daños, en particular el riesgo de malformaciones. Si una mujer prefiere evitar exponer un futuro embarazo a la bedaquilina, es prudente esperar unos tres años después de interrumpir el tratamiento para iniciar un embarazo [4,11-13].
La concentración de bedaquilina es mayor en la leche materna que en el plasma materno. Es probable que la exposición de un lactante al fármaco sea similar a la de la madre [12].
En la práctica, para tratar la tuberculosis pulmonar multirresistente, en comparación con los tratamientos recomendados anteriormente por la OMS, las combinaciones de fármacos antituberculosos que incluyen bedaquilina permiten acortar la duración del tratamiento varios meses, sin pérdida de la eficacia ni aumento de la mortalidad. Es prudente tener en cuenta los efectos adversos de la bedaquilina, especialmente sus efectos cardíacos (prolongación del intervalo QT) y hepáticos, y su muy prolongada semivida de eliminación.
Búsqueda bibliográfica y metodología
La búsqueda bibliográfica se basó en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y la FDA hasta el 11 de marzo de 2025. También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 7 de 2025) y Medline (1950-semana 1 de febrero de 2025), y consultamos en ClinicalTrials. gov, el sitio en línea del registro de ensayos clínicos de EE UU, hasta el 18 de febrero de 2025.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Janssen-Cilag no nos proveyó documentación sobre su producto.