Ensayos Clínicos Cuestionados

Resumen
Lo que descubrimos
Este año, el multimillonario fármaco para el corazón ticagrelor (Brilinta, Brilique) se comercializará como genérico.

En diciembre pasado, una investigación del BMJ detectó graves problemas en la integridad de los datos del emblemático estudio PLATO [1], en el que participaron 18.000 pacientes [2], lo que pone en duda la ventaja del fármaco sobre sus competidores más económicos.

En este artículo, el BMJ ha ampliado su investigación, analizando dos estudios clave sobre plaquetas que, según AstraZeneca, explicaban la capacidad del ticagrelor para tratar con éxito a los pacientes con síndrome coronario agudo. Sin embargo, encontramos evidencia de errores graves en la información, lo que cuestiona la aprobación del ticagrelor y su uso durante una década.

Encontramos:

• Los resultados de la variable principal de ambos ensayos clínicos se informaron de forma inexacta en la revista Circulation.
• Más de 60 de las 282 lecturas de las máquinas de plaquetas utilizadas en los ensayos no figuraban en las bases de datos que se entregaron a la FDA.
• Un investigador que participó activamente en el ensayo nunca ha figurado como autor del estudio, mientras que otro autor dijo al BMJ que no participó en el ensayo. La mayoría de los investigadores, incluyendo al investigador principal, no pudieron ser contactados o se negaron a ser entrevistados.

Nota de Salud y Fármacos. Un comentario al artículo de Doshi publicado en Medscape [1] añade que, tras 15 años en el mercado, las versiones genéricas del antiplaquetario ticagrelor están a punto de salir al mercado. Ticagrelor se promovió como más rápido y eficaz que su competidor más económico, el clopidogrel (Plavix), por lo que se convirtió en uno de los mayores éxitos de ventas de AstraZeneca y se incorporó rápidamente en las guías de cardiología de todo el mundo.

Además de criticar el ensayo PLATO, Doshi ha analizado dos ensayos complementarios que se publicaron en la prestigiosa revista Circulation, se trata de ONSET/OFFSET y RESPOND, y se documentó que los criterios principlaes de valoración se informaron de forma inexacta, que AstraZeneca no entregó toda la información a la FDA, y que los centros del estudio podrían no haber recibido la capacitación adecuada [1].

Doshi escribió “Según los revisores de la FDA, la agencia otorgó la aprobación en 2011 a pesar de que la evidencia no era favorable, y ahora, mis investigaciones sobre PLATO, ONSET/OFFSET y RESPOND sugieren que incluso los datos presentados a la FDA y publicados en The New England Journal of Medicine y Circulation no son fiables”, por lo que Doshi solicita a la FDA que revise dicha aprobación [1].

Problemas con la integridad de los datos

• En el caso de RESPOND, cuyo objetivo era evaluar si el ticagrelor podía lograr que los pacientes que no respondían al clopidogrel respondieran al tratamiento, los resultados originales respecto al criterio principal de valoración no fueron estadísticamente significativos (p = 0,157), pero posteriormente se informaron en Circulation como significativos (p = 0,005), gracias a un cambio no declarado en la definición del criterio de valoración principal [1].
• En el caso de ONSET/OFFSET, que informó que el ticagrelor proporcionó una inhibición plaquetaria más rápida y mayor que el clopidogrel, los investigadores ahora afirman que varios pacientes fueron excluidos del análisis. Sin embargo, los que quedaron se identificaron como la población “por intención de tratar”, lo que implica que se incluyó a todos los pacientes. Doshi afirmó que en el análisis del criterio de valoración principal se incluyeron datos inverosímiles, pero se transformaron previamente mediante un análisis de datos no publicado [1].
• Doshi también tuvo acceso a las lecturas de algunos de los análisis de la función plaquetaria utilizados en el ensayo. Descubrió que más de 60 de las 282 lecturas no figuraban en las bases de datos presentadas a la FDA, y que los niveles de actividad plaquetaria en dichas lecturas eran significativamente superiores a los reportados en Circulation.
• El Dr. Victor Serebruany, de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, y uno de los críticos más destacados del ticagrelor, declaró a The BMJ que la falta de lecturas muestra que «hay episodios de rebote vertiginoso y una profunda inhibición plaquetaria después de recibir ticagrelor, lo que aumenta la propensión de los pacientes a la trombosis o el sangrado. Si los médicos hubieran sabido lo que ocurrió en estos ensayos, nunca habrían comenzado a usar ticagrelor» [1].

Demasi, reflexionó sobre las críticas a PLATO que había hecho Doshi y resaltó lo siguiente: PLATO fue un ensayo global realizado en 43 países. En EE UU, la supervisión de los centros de investigación donde se realizó el ensayo estuvo en manos de contratistas independientes, y los pacientes que recibieron ticagrelor experimentaron peores resultados. Los registros de la FDA mostraron que los tratados con ticaglecor tuvieron un riesgo un 27% mayor de experimentar eventos cardíacos graves en comparación con los que recibieron clopidogrel. Por el contrario, en países europeos como Hungría y Polonia, los resultados favorecieron claramente al ticagrelor y habían sido supervisados directamente por AstraZenca [2].

Un comité especial se encargó de determinar si las muertes y los ataques cardíacos se consideraban eventos graves. Doshi descubrió que durante la adjudicación se añadieron 45 ataques cardíacos al grupo de clopidogrel, mientras que no se añadió ninguno al grupo de ticagrelor. Los adjudicadores no lograron ponerse de acuerdo en la causa de 20 muertes, y 17 de ellas ocurrieron en el grupo tratado con clopidogrel. En seis de esos casos, la clasificación final se modificó a favor de ticagrelor, sin explicación alguna. El patrón de cambios unilaterales planteó una pregunta inquietante: ¿el ensayo fue realmente ciego? Se suponía que el comité de adjudicación desconocía la asignación del tratamiento, pero el sesgo a favor de ticagrelor sugiere que el cegamiento podría haberse visto comprometido [2].

El ticagrelor ha estado en la mira desde el principio. El fármaco fracasó en su primer intento de obtener la aprobación de la FDA. Los registros internos muestran que el director médico, Dr. Thomas Marciniak, desaconsejó encarecidamente la aprobación del ticagrelor, calificando la solicitud de AstraZeneca como “una de las peores que había visto” [2]. Señaló que “los pacientes tratados con ticagrelor que fueron sometidos a una intervención coronaria percutánea temprana… tuvieron peores resultados que los pacientes que recibieron clopidogrel“. Sin embargo, sus preocupaciones fueron ignoradas [2].

Ticaglecor fue objeto de una investigación por parte del Departamento de Justicia de EE UU en 2013, a instancias de Serebruany. Dicha investigación se cerró en 2014 sin que se tomaran medidas adicionales [1].

Una revisión de varios ensayos clínicos importantes con ticagrelor realizada por el Dr. Eric Bates, profesor de medicina interna en la Universidad de Michigan en Ann Arbor, Michigan, y coautor de las guías estadounidenses que recomiendan el ticagrelor, concluyó que «la opinión clínica convencional y el apoyo de las guías clínicas a. ticagrelor en comparación con clopidogrel podrían estar sobreestimados». Bates ahora solicita que se revisen las guías, específicamente la recomendación sobre ticagrelor [1].