Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.

Prescripción

Evaluación del uso de gabapentinoides en el contexto del estado español: Etiología del uso y abuso

Roger Ortiz-Climent*y Emilio Pol-Yanguas** (Facultad de Farmacia, UMH)
*Graduado en Farmacia, Máster en dirección y gestión de oficina de Farmacia y optimización terapéutica, Doctorando en Toxicología.
**Licenciado en Farmacia, Especialista en Farmacia hospitalaria, Máster en Medicina Humanitaria, Doctor en Medicina Experimental
Boletín Fármacos: Prescripción, Farmacia y Utilización 2024; 27(1)

Tags: pregabalina, Lyrica, gabapentina, Neurotin, gabapentina enacarbil, efectos adversos de la gabapentina, consumo de gabapentinoides, regulación de gabapentinoides, mirogabalina, uso de gabapentinoides

Introducción
Los gabapentinoides son un grupo de psicofármacos que han estado hasta hace poco catalogados como otros antiepilépticos (ATC N03AX), y entre ellos se encuentran la gabapentina (Neurontin®) [1]la pregabalina (Lyrica®) [2] que están comercializados en España; y la gabapentina enacarbil (profármaco de la gabapentina) comecializado en EEUU [3] y mirogabalina comercializada en Japón [4]. No obstante, estos fármacos fueron trasferidos a la categoría de analgésicos (N02B) como Gabapentinoides (ATC N02BF) en el año 2023 [5]. En el Reino Unido, desde 2019 la gabapentina y la pregabalina se consideran sustancias controladas, por lo que poseerla sin la debida prescripción médica se considera un delito, así como suministrarla o venderla a otros [6]. Actualmente la pregabalina, pero no la gabapentina, es también una sustancia controlada en EEUU [7,8]. En Alemania, España, Francia e Italia, ambas sustancias han de dispensarse con receta médica, pero siguen sin estar consideradas como merecedoras de medidas adicionales de control [9]. En esta revisión nos centraremos en la gabapentina y la pregabalina, que son los casos que interesan desde el sistema sanitario español.

Varios medios de comunicación general han informado del creciente consumo de estos fármacos en España, incidiendo en el riesgo que conllevan [10, 11]. Ya en 2014 la consejería de sanidad de Castilla y León [12] y el gobierno de Canarias emitieron notas en las que se informó del aumento el consumo de gabapentinoides entre el 2004 y el 2013, especialmente de pregabalina [13].

Epidemiología
Desde 2008 la prescripción de gabapentina y pregabalina en el sistema nacional de salud español ha tenido una tendencia creciente, estando entre los tres antiepilépticos más prescritos en 2016 [14]. Posteriormente estos fármacos figuraban entre los más prescritos como analgésicos no opioides, con un consumo en el año 2021 de 6,78DHD (DDD/1000 habitantes/día); más incluso que el metamizol (Nolotil®) con 5,51DHD [15].

Los informes que publica la AEMPS solo incluyen el consumo en el sistema público de salud, no contemplando las prescripciones privadas, algo que solamente se puede conseguir conociendo los datos de ventas. Un estudio de Chan y cols. mostró que las ventas de gabapentinoides en España en 2018 fueron de 75 DDD/TID = 7,5DHD (1DDD/TID=10DHD)[3], ligeramente superior al consumo en la seguridad social y las mutuas laborales [15]. El gasto sanitario privado en España se ha mantenido constantemente, en un 30% del gasto total en salud, y mayoritariamente está destinado a prestaciones no cubiertas por el sistema público [16], que no es el caso de los gabapentinoides, y ello en un contexto de aumento de la competencia entre aseguradoras privadas, que desde 2016 han ido aumentado en número en España [17]. Se concluye que los gabapentinoides se prescriben mayoritariamente en el sector público.

Farmacodinamia y farmacocinética
La gabapentina se desarrolló en los años 70 con el objetivo de mejorar la biodisponibilidad del ácido gamma-aminobutico (GABA), como potencial antiepiléptico. Posteriormente, se desarrolló el enantiómero S del 3-isobutil GABA, conocido como pregabalina. A pesar de su parentesco estructural con el GABA, estos fármacos no se unen al receptor de este neurotransmisor, como sí hacen otros fármacos anticonvulsivantes, por ejemplo las benzodiazepinas. Sí que son capaces de unirse a la subunidad α2δ-1 de canales de calcio dependientes de voltaje, impidiendo la entrada de calcio en la neurona y evitando el impulso nervioso. Estas subunidades α2δ-1 parecen estar implicadas en la nocicepción y el dolor neuropático. La pregabalina parece unirse a estas subunidades con el doble de afinidad que la gabapentina. No obstante, este mecanismo no es concluyente y existen varios otros mecanismos propuestos entre los que se encuentran el cambio de expresión de las subunidades α2δ-1, la alteración del efecto de neurotransmisores como el glutamato y la serotonina, o alterando el componente afectivo hacia el dolor [18]. Los efectos analgésicos de los gabapentinoides también se han relacionado con los receptores kappa opiáceos y es bloqueado por antagonistas opiáceos. También se ha postulado que pueden reducir la liberación de péptidos relacionados con el dolor y disminuir la hiperalgesia inducida por opiáceos [19,20].

Ni gabapentina ni pregabalina se unen a proteínas plasmáticas, dada su alta hidrosolubilidad, presentando un bajo volumen de distribución. La eliminación de ambas se realiza principalmente por vía renal sin metabolización, 100% para la gabapentina y entre el 92-99% para la pregabalina, siendo marginal la N-metilación de pregabalina. El tiempo de semieliminación de ambas es de alrededor de 6h. En caso de alteración de la función renal, las dosis deben ser ajustadas acorde con el aclaramiento de creatinina [18].

La pregabalinatiene una mayor biodisponibilidad (>90%) y es más rápidamente absorbida (Tmax=1h) que la gabapentina (27-60%; Tmax=2-3h). La absorción de gabapentina depende del transportador intestinal de L-aminoácidos (LAT) que es saturable, por lo que no hay una relación lineal entre dosis y concentraciones plasmáticas. La pregabalina se absorbe también con el concurso del LAT pero emplea además trasportadores alternativos, por lo que su absorción no es saturable y presenta una relación lineal entre dosis y concentraciones plasmáticas. El paso de la barrera hematoencefálica también requiere del concurso del LAT. La saturabilidad permite que tras dosis altas de gabapentina la absorción se limite y quede minimizada la toxicidad en caso de sobredosis [18].

El rango de dosis usuales de gabapentina es de 900-3600mg/día, dividida en 3-4 tomas/día; iniciando de forma paulatina para alcanzar 900mg a los 4 días, incrementando posteriormente en 300mg cada 2-3 días; normalmente las dosis efectivas se alcanzan en torno a los 14 días. Las dosis usuales de pregabalina se encuentran entre 150-600mg/día, que deben repartirse en 2-3 tomas/día; la dosis inicial suele ser de 150mg/día, con incrementos semanales, hasta un máximo de 900mg/día; alcanzándose las dosis efectivas en 5-7 días [18]. Considerando las diferencias de afinidad a las subunidades α2δ-1 y las diferencias en biodisponibilidad, se ha establecido una relación 6 a1 en las dosis equivalentes en clínica de gabapentina y pregabalina [21].

Indicaciones terapéuticas
En la Unión Europea (UE), la gabapentina está indicada para la epilepsia (crisis parciales secundariamente generalizadas o no) tanto en adultos como en niños a partir de 6 años en politerapia, y en monoterapia a partir de los 12 años; y en el tratamiento del dolor neuropático periférico como, por ejemplo, la neuropatía diabética dolorosa y la neuralgia post-herpética en adultos [1]. En cambio, pregabalina está indicada para personas adultas con epilepsia, en el tratamiento combinado de crisis parciales con o sin generalización secundaria, dolor neuropático periférico y central; además de para el trastorno de ansiedad generalizada [2]. La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos (EEUU), pero no la European Medicines Agency (EMA) en la UE, aprobó el uso de pregabalina como tratamiento de la fibromialgia, y al contrario la FDA no aprobó el uso de este fármaco en la ansiedad generalizada, lo que sí hizo la EMA [22].

Posicionamientoen el tratamiento del dolor neuropático
El Grupo de Interés Especial sobre el dolor neuropático de la Asociación Internacional del Dolor, en 2015, estableció que en el tratamiento del dolor neuropático los gabapentinoides son de primera línea, al mismo nivel que los antidepresivos tricíclicos y la duloxetina [23].

En 2020 la Sociedad Francesa para el Estudio y Tratamiento del Dolor y la Sociedad Francesa de Neurología publicaron una actualización de las guías, con una revisión sistemática utilizando el método GRADE, y colocaron a la gabapentina en primera línea junto a los antidepresivos (duloxetina, tricíclicos) en caso de dolor neuropático periférico. La pregabalina, en cambio, se posicionaría en segunda línea junto al tramadol y las terapias combinadas [24].

Pese a la mayor potencia de la pregabalina, a nivel clínico la gabapentina parece ser más tolerada y eficaz que la pregabalina, según los últimos ensayos clínicos. Además, comparando la pregabalina versus duloxetina y la combinación de ambos, el antidepresivo duloxetina parece ser más eficaz y seguro, sugiriendo que se sobreestimaron los beneficios de la pregabalina en los estudios iniciales [25].

Efectos adversos
Los efectos adversos de los gabapentinoides son muy frecuentes. La pregabalina es la que tiene peor perfil de seguridad, que podría explicarse por la limitada absorción de la gabapentina al aumentar las dosis [18]. Los efectos adversos detectados en los ensayos clínicos [26,27] y los que aparecen en las fichas técnicas [1,2] como “muy frecuentes” (>10% de los usuarios las sufren) son mareos, somnolencia, ataxia, cefalea, infecciones virales; entre las “frecuentes” (las sufren entre 1/10 y 1/100 usuarios) figuran las alteraciones psicológicas, anorexia, aumento de peso, infecciones, leucopenia, edemas periféricos (cerca del 10%); este último asociado con infarto agudo de miocardio [28]. De forma menos frecuente insuficiencia renal, rigidez muscular, vómitos y nauseas, diarrea y boca seca [26, 28].

Efectos psicológicos y neurológicos
La gabapentina y la pregabalina causan “muy frecuentemente” (en >10% de los usuarios) sedación, somnolencia, irritabilidad y confusión. La alteración de la conciencia conlleva un impacto en la capacidad de conducir y realizar tareas que requieran concentración. Esto ocurre durante el inicio del tratamiento y se puede reducir tras las primeras semanas. La ataxia (falta de coordinación motora) es también muy frecuente tanto con la gabapentina como con la pregabalina, por lo que pueden incrementar el riesgo de caídas. Otros efectos adversos sobre el sistema nervioso central (SNC) incluyen convulsiones, pérdidas de memoria, ánimo eufórico o depresivo, irritabilidad, pérdida de lívido. Menos frecuentemente se han descrito alucinaciones, crisis de angustia, cambios del ánimo e ideas suicidas, deterioro mental y pérdida de conciencia [1.2]. Lo que sigue son los comentarios en Instagram de una usuaria de gabapentinoides sobre sus sensaciones al ir aumentando la dosis de pregabalina.

“Esta soy yo. Sin vergüenza, dos días después de que me subieran la Lyrica. Soy yo, no pudiendo superar los efectos secundarios. Soy yo, llorando fuera de uno de los comedores de mi universidad porque no podía entender lo que me estaba pasando. Soy yo, no pudiendo entender lo que la gente me decía. Soy yo, pensando “eso son escaleras. Tengo que bajar las escaleras”, porque mi cerebro no se las arreglaba de otra manera. Así es como me veo cuando los efectos secundarios me están comiendo viva, alejándome de mi cuerpo y de mi conciencia. No voy a intentar disimularlo, porque esto es fibromialgia, y mi papel en este mundo es extender la conciencia todo lo que pueda. La fibromialgia se ve así, esto. Estar medicado se ve así. Es un infierno y estoy harta de que la gente me diga que no es real, que todo está en mi cabeza. Siento que los efectos secundarios están matando mi propia alma y siento que no puedo hacer esto más, pero sé que no puedo rendirme. Todo esto tiene que salir a la luz. Hay que decirlo. Necesito ser vista”[29].

Uso, abuso y dependencia
La ficha técnica de la gabapentina y de la pregabalina indican que existe riesgo de abuso o dependencia que puede aparecer con dosis terapéuticas, las personas con antecedentes de abuso tienen mayor riesgo, por lo que “Antes de prescribirlas, se debe evaluar detenidamente el riesgo de uso incorrecto, abuso o dependencia del paciente” [1,2]. Aunque el riesgo de adicción de los gabapentinoides no está bien establecido, Hägg y cols revisaron los estudios de farmacovigilancia, ensayos clínicos y casos, permitiéndonos afirmar que hay un aumento de ingresos en urgencias y de muertes asociadas a los efectos adversos de la pregabalina por consumo accidental o por mal uso, que está relacionado con el aumento de las prescripciones; que su consumo y abuso se produce junto a otros fármacos sedantes, principalmente benzodiazepinas, opioides, alcohol y antidepresivos; y que el riesgo es mayor en hombres jóvenes que han recibido una primera prescripción y tienen antecedentes de consumo de drogas, no obstante, la mortalidad parece ser mayor en mujeres.

La pregabalina tiene mayor riesgo de abuso y consumo concomitante con otros sedantes que la gabapentina [30]. Estos estudios no analizaron otros factores de riesgo como pobreza, inmigración o “sinhogarismo”. Servais y cols. analizaron la experiencia de 20 participantes con abuso de pregabalina mediante un estudio semi-cualitativo basado en entrevistas, encontraron que estas personas no tenían antecedentes de uso de opioides, siendo todos migrantes de primera generación del norte de África que usaban la gabapentina para afrontar su dolor, el estrés postraumático y su situación de pobreza [31]. Esta población también se analizó en Francia con resultados similares [32].

En los últimos meses se ha detectado un aumento del consumo de pregablina entre los jóvenes inmigrantes que malviven en la marginalidad en La Comunidad Valenciana y Cataluña. Desde hace pocos años los abusadores de gabapentinoides son también consumidores de múltiples opiáceos o sujetos que habían desarrollado un trastorno por uso de la sustancia tras habérseles prescrito en un contexto terapéutico. Las sobredosis aumentan la mortalidad de esta población. En 2021 la policía española confiscó 1960 pastillas de pregabalina de 300mg en Alicante. A finales de ese año una joven fue detenida por introducir droga, entre otras pastillas de pregabalina, en un Centro de internamiento de extranjeros en Valencia [33].

En España y otros países de Europa no hay que identificarse para adquirir pregabalina, lo que facilita el acceso a ella. Más de la mitad de los usuarios de pregabalina la obtienen ilegalmente mediante robos, recetas falsificadas y nomadismo médico y farmacéutico (“Pharming”, práctica de visitar diferentes médicos y farmacias, generalmente con recetas e identidades falsificadas). Los primeros casos de desvío de pregabalina se identificaron a mediados de los 2010, este fenómeno en Europa no ha dejado de aumentar desde el 2015. Los afectados se encuentran en situación de inestabilidad y precariedad, lejos de la atención sanitaria. No existe tratamiento de sustitución de la pregabalina, y la reducción gradual del consumo requiere mucho tiempo [33].La deprescripción de gabapentinoides, en usos distintos de la epilepsia, requiere reducir como máximo la dosis un 25% cada semana; lo cual supone suspender después de 4 semanas o más [34].

El término “nueva sustancia psicoactiva” se podría definir como “una sustancia de abuso, ya sea pura o en una preparación, que no es controlada por la convención única de 1961 o la convención de sustancias psicotrópicas de 1971” [35]. Estas actas definen, fiscalizan y regulan qué sustancias se consideran ilegales, además de sus precursores, determinando cuales pueden ser usadas y en qué condiciones. Esta es la base para que se requiera un mayor control en la prescripción y dispensación, al necesitar una receta específica y ser registrada en libros recetarios [36]. Entre estas “nuevas sustancias psicoactivas” se pueden encontrar antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos (olanzapina y quetiapina), u opiáceos no incluidos en las actas únicas como el tramadol o loperamida. Este tema ha sido revisado por Shifano y cols en 2018 [37], quienes aportan los siguientes puntos interesantes: el interés de consumir estos fármacos es debido a la menor detectabilidad, mayor facilidad de adquisición “en línea” y menor estigma respecto a drogas tradicionalmente ilegales (p.ej. heroína, cocaína,..); su consumo combinado, que se suele dar junto con opioides, cannabis, alcohol y otros fármacos; las dosis recreativas de gabapentina están entre 1000-4800mg y 750-12000mg para pregabalina, teniendo esta última mayor riesgo adictivo por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, siendo más frecuentes las notificaciones de abuso y sobredosis [38].

La web PsychonautWiki [39], una enciclopedia “online” desarrollada por la comunidad, en la que se pueden encontrar datos de todo tipo de sustancias psicotrópicas para el uso recreativo, establece como dosis fuertes para gabapentina las mayores por de 2400 mg y de 900 mg para pregabalina. Según este sitio web, los efectos buscados con los gabapentinoides son ligereza, relajación, alucinaciones visuales (colores vivos, borrosos), euforia, deseo de sociabilización y parloteo [40]. En esta web se pueden encontrar testimonios de las experiencias con dosis y efectos subjetivos, como el siguiente:

“Acabo de comenzar con Lyrica para el síndrome de piernas inquietas y he estado probando 50 mg durante los últimos días para asegurarme de que no haya efectos secundarios graves (…) Fue difícil de caracterizar, pero me sentí extremadamente tranquilo y pacífico, como una barra de alprazolam sin la sensación de desinhibición y “fuera de sí”. En realidad fue bastante agradable. No tuvo ningún efecto sobre las piernas inquietas y mi médico me dijo que tardaría aproximadamente una semana en tener algún efecto. (…) Definitivamente puedo entender por qué algunos psiquiatras lo recetan para la ansiedad; era extremadamente calmante sin el vacio mental general de las benzodiazepinas o los barbitúricos. Probablemente tendré que aumentar mi dosis y actualizaré este informe a medida que lo haga” [41].

Síndrome de retirada
Los síntomas derivados de la retirada de los gapapentanoides suelen aparecer entre los 2 y 7 días después de interrumpir su administración. La mitad de los pacientes sienten confusión y desorientación. Otros síntomas son similares a los de las benzodiazepinas y el alcohol: taquicardia, ansiedad, imposibilidad de descanso, temblores, paranoia y alucinaciones, en especial en pacientes ancianos con patología psiquiátrica previa; aunque hay casos sin antecedentes [42]. La retirada brusca puede desencadenar convulsiones, en especial en pacientes con epilepsia. La reducción paulatina para evitar estos efectos cuenta con evidencia limitada, aunque un ensayo usó una reducción de 25% de la dosis cada 2 semanas o cada 3 meses, ambos con resultados similares [43].

Suicidio
Se dio seguimiento a 191.973 suecos usuarios de gabapentinoides entre 2006 y 2013. Durante este periodo, el 5,2% de los participantes fueron tratados por conducta suicida o murieron por suicidio (cociente de riesgo ajustado para la edad 1,26; IC95%: 1,20-1,32), 8,9% experimentaron sobredosis no intencionadas (1,24; 1,19-1,28), 6,3% tuvieron accidentes de tráfico o cometieron alguna infracción (1,13; 1,06-1,20), 36,7% se presentaron con lesiones en la cabeza o en el cuerpo (1,22; 1,19-1,25), y 4,1% fueron arrestados por crímenes violentos (1,04; 0,98-1,11). Al estratificar por edad, los jóvenes entre 15 y 24 años fueron lo que experimentaron mayor aumento de los riesgos [44]. Los trastornos suicidas aparecen aproximadamente durante el primer mes de tratamiento con gabapentinoides, generalmente para el dolor neuropático, con dosis promedio relativamente bajas, y la retirada del fármaco lleva a la desaparición de los síntomas en aproximadamente el 30% de los casos. Los gabapentinoides han causado depresión respiratoria, especialmente cuando se emplean asociados a opioides u otros depresores del SNC, en sujetos con compromiso respiratorio neurológico o renal o en > 65 años [45].

Relación con la crisis de los opioides
En los ensayos clínicos no se detectaron casos de abuso de gabapentinoides. El metaanálisis de Meaadi cols. analizó 50 estudios (12.398 participantes), observó que no se notificó ningún caso de adicción o abuso; posiblemente por el limitado tiempo de los ensayos clínicos que no duraron más de 20 semanas, tampoco se centró en el uso de gabapentinoides en combinación con opioides [27]. La relación entre prescripción de opiaceos y gabapentinoides se puede encontrar desde el año 1999, en que Caraceni y cols. estudiaron 22 pacientes con dolor neuropático oncológico que solo respondían parcialmente a la terapia opioide y mejoraron la analgesia al añadir gabapentina, no hubo casos de abuso de fármacos y se ahorró consumo de opioides [46]. El uso de la gabapentina se ha estudiado en distintos entornos para disminuir el uso de opiáceos en el dolor postoperatorio -en el contexto de la crisis de opiáceos de EEUU-, teniendo resultados analgésicos prometedores pero limitados por los efectos adversos [47].A nivel farmacológico, no se entiende muy bien la farmacodinamia de los gabapentinoides en la historia de abuso a opioides. Vashchinkinan y cols. encontraron en ratones y humanos que cuando se administra pregabalina previamente a un opiáceo, aquella parece reducir el efecto de refuerzo de este. Por otra parte pregabalina también parece contrarrestar los síntomas de abstinencia a opiáceos en su caso y cuando se administra pregabalina a un sujeto previamente tratado con opioides parece poseer un efecto potenciador de les efectos de estos [48].

La exposición a drogas de abuso, como cocaína y opiáceos, se ha asociado con un incremento de las subunidades α2δ-1, que estarían implicadas en el reclutamiento de los receptores N-metil-D-aspartamo (NMDA) en el núcleo acumbens para el refuerzo de las conductas adictivas y también para el aprendizaje y la memoria. Se postula que los gabapentinoides, al antagonizar estas subunidades, evitarían este mecanismo de adicción disminuyendo la adicción a opioides, tal como se ha visto con gabapentina en animales de experimentación [49]. Pero diversos estudios han encontrado que la mitad de los pacientes que se encuentran en tratamiento con opioides toman gabapentina. El uso concomitante de opioides y gabapentinoides se asocia con mayor riesgo de hospitalizaciones y muertes, ya sean estos gabapentinoides bajo prescripción o de origen ilícito o desconocido. En entre un 79 y 91% de las muertes relacionadas con gabapentinoides, se detectaron también opioides, de los cuales solo un 25% habían sido coprescritos. Los pacientes que han tenido trastorno por abuso de opiáceos tienen un riesgo seis veces mayor de utilizar altas dosis de gabapentina [50].

El abuso de gabapentinoides tiene como principal objetivo lograr “subidones” o high, el bienestar y la euforia derivados del consumo de una droga de abuso. Stein et al. realizaron encuestas a pacientes en un plan de desintoxicación de opioides, la mayoría heroína, interrogaron por el uso de gabapentina. Encontraron que hubo más mujeres con historia de uso de gabapentina, pero más hombres admitieron utilizar gabapentina para inducirse el high. Los usuarios de gabapentina tuvieron más probabilidad de informar una historia de sobredosis. Las motivaciones más comunes para consumir gabapentina, sin diferencias de género, fueron: control del dolor (70.3%), control de la ansiedad (67%) y tratamiento del síndrome de abstinencia de opioides (64%). Las personas que conseguían gabapentina sin prescripción médica, ilícitamente, tendían a usar gabapentina principalmente para obtener el high e incrementar los efectos de heroína, buprenorfina y metadona; también para controlar los efectos de la abstinencia y substituir a los opioides. Mientras que si la conseguían bajo prescripción y/o de forma lícita tendían a usarla para la ansiedad y el control del dolor. El uso de gabapentina sin prescripción médica (124 participantes) era más frecuente que con prescripción (54 participantes), 86 participantes comunicaron usar tanto gabapentina prescrita como obtenida por medios ilícitos [51]..

El uso simultáneo no médico de gabapentina y opiáceos refleja las motivaciones de los médicos para la prescripción no autorizada, pero también puede servir como una forma de autocontrol del trastorno de uso de opioides cuando los regímenes de tales sustancias se interrumpen, se prescriben de manera insuficiente o se prescriben en dosis insuficientes [52].

En el mismo estudio de Vashchinkina y cols, en el que se sugería el potencial de pregabalina para tratar la adicción a opiáceos, se proporciona información contradictoria. Se indica que la pregabalina potencia los efectos sedantes en ratones a los que previamente se les había administrado opioides, indicando la posibilidad de mayor riesgo de efectos adversos con el uso conjunto de ambos tipos de fármacos. Así mismo, se observó que la ratio AMPA/NMDA en las neuronas dopaminérgicas del área tregmental ventral era mayor cuando se exponían previamente a morfina y posteriormente (30 min) se administraban pequeñas dosis de pregabalina; observando también una mayor locomoción y preferencia de lugar, indicando que hay mayor riesgo de adicción [48].

En España más del 60% de las personas que hacen un uso no médico de gabapentinoides los obtienen con prescripción médica legal [9]. Tanto en Reino Unido como en EE UU se ha identificado a los servicios de salud/médicos como una de las mayores fuentes de la gabapentina mal usada, más de la mitad; otras fuentes incluyen a la familia, conocidos, Internet, compras en el extranjero y traficantes de drogas. Los gabapentinoides no están clasificados como sustancias controladas en muchos países, clasificación que impone restricciones para su dispensación. Además, no se dispone de pruebas rutinarias para identificar estas sustancias durante la rehabilitación [53], aunque se ha comercializado una prueba rápida que no requiere aparataje para identificar pregabalina en orina desconocemos estudios de validación, además tiene poca capacidad para detectar a la gabapentina a pesar de la similitud estructural [54].

Usos no incluidos en las fichas técnicas
La ficha técnica es esencial para el correcto uso de un medicamento desde el punto de vista asistencial y de seguridad jurídica [55], contiene la información sobre un medicamento que ha sido autorizada por la Agencia Española de Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) de acuerdo con el Art. 15 de la Ley 29/2006de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios [56], por lo que los prescriptores han de ajustarse al uso recogido en la misma. El Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales: uso compasivo, medicamentos no comercializados en España y el uso de medicamentos en condiciones distintas de las indicadas en la ficha técnica (uso off-label)[57]. El uso off-label está contemplado y es legal, pero requiere de adecuada justificación en la historia clínica del paciente, la provisión de información adecuada al paciente sobre los beneficios y riesgos del uso, y obtener su consentimiento conforme a la ley de autonomía del paciente [58].

El uso off-label es una práctica habitual también en otros contextos como en pediatría [59], oncología [60], psiquiatría [61], incluso desde la atención primaria [62].El titular de la autorización de comercialización del medicamento estará obligado a “No realizar promoción del uso del medicamento en condiciones diferentes a las autorizadas, ni distribuir ningún tipo de material que, de forma indirecta, pudiera estimular su uso”[44]; pero es frecuente que la industria farmacéutica promocione ilegalmente los usos off-label de medicamentos buscando ampliar la cuota de mercado [63].Tanto la gabapentina de nombre comercial Neurontinâ; como la pregabalina de nombre comercial Lyricaâ han sido objeto de promoción fraudulenta de usos no aprobados [64,65].

Una revisión de las prescripciones de gabapentinoides a >18 años en un centro médico-académico encontró que las 5 indicaciones principales, según las notas en las historias clínicas de los pacientes, fueron dolor neuropático, dolor musculoesquelético, síndrome de piernas inquietas, ansiedad y cefalea. Una mayoría de las prescripciones (2/3) se apoyaban en evidencia sustancial o modesta; pero un 29% se apoyaban en datos insuficientes o conflictivos. A pesar de la indicación para dolor neuropático, y también para fibromialgia, la evidencia en otros tipos de dolor es insuficiente, y su empleo quizás se base en la falsa creencia generalizada de que los gabapentinoides son útiles en el dolor crónico, probablemente debido a las prácticas de promoción. Pero otra posible razón puede encontrarse en un retorno positivo sobre la eficacia de estos fármacos por parte de los pacientes, que puede no haberse recogido adecuadamente en los ensayos clínicos [66]. La revisión Cochrane de 2016 sobre el uso de pregabalina para la fibromialgia analiza 8 estudios, y encontró que sólo 1 de cada 10 pacientes tratados tuvieron una mejoría leve o moderada, similar a otros fármacos como duloxetina. Entre el 70-80% tuvieron algún efecto adverso con un “número para hacer daño” de 3,7 para mareos, 7.4 para somnolencia y 18 para ganancia de peso. El abandono por efecto adverso fue mayor en el grupo pregabalina (65% versus 49% placebo); el abandono por cualquier otra causa fue mayor en el grupo pregabalina 39% al usar la dosis máxima (600mg). Su uso puede ser beneficioso, pero en muy pocos casos [67]. La revisión Cochrane de 2017 sobre uso de gabapentina en la fibromialgia solamente encontró 2 artículos. En ellos no se registraron mejorías del dolor del 50% respecto al basal, solo mejorías moderadas del 30% o superiores. No se reportaron efectos adversos serios ni muertes. Se concluyó que no hay suficiente evidencia para su uso [68]. La revisión de Lampl y cols. sobre efectividad en prevención de las crisis de migraña y perfil de seguridad de varios tratamientos solo identificó 3 artículos que evaluaran los gabapentinoides (2 para gabapentina y 1 para pregabalina); ninguno ha mostrado reducir las crisis, ni la duración de estas respecto al placebo; además de mostrar que es probablemente más dañino que el placebo. En general los ensayos incluidos eran de baja calidad, el 30% con alto riesgo de sesgos [69].

Las indicaciones relacionadas con la ansiedad y trastornos del sueño también son frecuentes, algunas aprobadas por las agencias del medicamento a pesar de basarse en niveles de evidencia modestos, como es el caso del síndrome de piernas inquietas y la ansiedad; en otras indicaciones como el insomnio o el trastorno bipolar directamente falta evidencia y se basan en la explotación de un efecto secundario [70].

En España se informó del aumento de las prescripciones de gabapentinoides y su uso en indicaciones no incluidas en la ficha técnica en 2014 [12,13], y con posterioridad [71]. En nuestro país, la prevalencia de gabapentinoides fue de 1,4% en hombres frente a 2,1% en mujeres, que se dispara para edades entre 65 y 75 años hasta el 2,4% en hombres y 3,2% en mujeres; el 56% de las prescripciones fueron para indicaciones no incluidas en las fichas técnicas, de estas el 54% fue para patología lumbar; el 60% de los usuarios en estas indicaciones recibía simultáneamente otros depresores del SNC: 60% con ansiolíticos o antidepresivos, 30% con opiáceos, 20% con opiáceos más ansiolíticos o antidepresivos, además el 11% padecía asma o EPOC [72]. La mayoría de las veces se prescriben estos fármacos para indicaciones sin suficiente evidencia, en pacientes altamente sensibles por edad, patología previa y concomitancia con fármacos que aumentan el riesgo de efecto adverso, ya sea depresión respiratoria o adicciones [50].

Un metaanálisis identificó 238 ensayos que evaluaron la eficacia de pregabalina en al menos 33 indicaciones: dolor postoperatorio, cefalea, fibromialgia, temblor esencial, lumbago, ciática, estrés postraumático, síndrome de piernas inquietas y un largo etcétera. En el 67% de las publicaciones generaron expectativas de valor clínico; de estas en el 63% de los casos y tras cinco años de seguimiento, no se encontraron ensayos confirmatorios de su eficacia [73]. Goodman y Brett hicieron una revisión del uso de gabapentinoides en condiciones diferentes a las incluidas en las fichas técnicas, encontrando que se caracterizaban por: ausencia de evidencia de efectividad; empleo en dolores inespecíficos multifactoriales o sin evidencia de ser neuropáticos; falta de evaluación clínica del beneficio y el riesgo de la prescripción, usando un fármaco que al paciente no le mejora el dolor pero cuyos efectos adversos le dificultan la vida diaria, y uso en neuropatía diabética que no es dolorosa que no interfiere en la vida del paciente, pero aún así es prescrita. Además, critican la inespecificidad del término genérico “dolor neuropático” ya que este puede tener muchas etiologías (compresión, vírico…), localización (local, generalizado), duración, intensidad, etc. Muchas publicaciones generan falsas expectativas, sobreestimando la efectividad analgésica de los gabapentinoides, extrapolando que si son efectivos para un tipo de dolor neuropático como neuralgia post-herpética (dolor que persiste 3 meses tras un herpes zoster), deberían de ser efectivos para cualquier otro dolor neuropático (ciática, herpético) o dolor en general (fibromialgia, artritis) a pesar de que la etiología y mecanismos son distintos [74].

Comentario final
El ejemplo de los gabapentinoides no deja de ser un síntoma de varios problemas a los que se enfrenta nuestra sociedad a distintos niveles. Desde el punto de vista sanitario, el abordaje médico de ciertas entidades clínicas como el dolor es insuficiente. La atención primaria de España cada vez está más deteriorada, los profesionales apenas tienen tiempo para valorar o hacer un juicio clínico sosegado, a esto se añade que la formación médica continuada está muy contaminada con promoción farmacéutica, lo que conduce a un monopolio de la farmacoterapia en el abordaje del dolor. Desde el punto de vista legal, los gabapentinoides gozan de un estado de bajo control, convirtiéndose en nuevas sustancias psicoactivas recreativas en poblaciones vulnerables ya sea por motivos de clase, género o antecedentes de uso de otras sustancias como el fentanilo, que son condicionantes sociobiológicos fuertemente interconectados.

Nota de los editores: Los autores realizaron una corrección en el cuarto párrafo de este ítem el 18 de marzo de 2023. La frase libre de error, ya incorporada, es: “Un estudio de Chan y cols. mostró que las ventas de gabapentinoides en España en 2018 fueron de 75 DDD/TID = 7,5DHD (1DDD/TID=10DHD)[3], ligeramente superior al consumo en la seguridad social y las mutuas laborales [15]… Se concluye que los gabapentinoides se prescriben mayoritariamente en el sector público

Bibliografía

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. FICHA TÉCNICA Neurontin (R) 300mg [Internet]. España; 2023 jul [citado 19 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/04279018/FT_04279018.html.pdf
  2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha Técnica Lyrica (R) [Internet]. España; 2023 [citado 19 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/60621/FT_60621.html.pdf
  3. Chan, A.Y.L., Yuen, A.S.C., Tsai, D.H.T. et al. Gabapentinoid consumption in 65 countries and regions from 2008 to 2018: a longitudinal trend study. Nat Commun14, 5005 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40637-8
  4. Hägg S, Jönsson AK, Ahlner J. Current Evidence on Abuse and Misuse of Gabapentinoids. Drug Saf. 2020 Dec;43(12):1235-1254https://doi.org/10.1007/s40264-020-00985-6
  5. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD Index 2022 [Internet]. [citado 4/marzo/2022]. Disponible en: https://www.whocc.no/atc_ddd_methodology/purpose_of_the_atc_ddd_system/.
  6. Mayor S. Pregabalin and gabapentin become controlled drugs to cut deaths from misuse. BMJ. 2018; 363:k4364. DOI: 10.1136/bmj.k4364.
  7. United States Drug Enforcement Administration. [Fecha de consulta: Mayo 2019]. Disponible en: https://www.dea.gov/drug-scheduling
  8. Peckham AM, Sclar DA. Need for international classification of gabapentin as a controlled substance. BMJ. 2018;363:k4978. Published 2018 Nov 29. doi:10.1136/bmj.k4978
  9. Fonseca F, Lenahan W, Dart RC, Papaseit E, Dargan PI, Wood DM, Guareschi M, Maremmani I, Auriacombe M, Farré M, Scherbaum N and Torrens M Non-medical Use of Prescription Gabapentinoids (Gabapentin and Pregabalin) in Five European Countries. Front. Psychiatry, (2021); 12:676224. doi:10.3389/fpsyt.2021.676224
  10. Heredia C. Alerta por nueva droga: es para neuropatías, pero la usan adictos a opioides. KFF Health News. 6 de julio de 2017; Disponible en Alerta por nueva droga: es para neuropatías, pero la usan adictos a opioides – KFF Health News
  11. Linde P. No es el fentanilo: las pastillas contra el dolor de las que abusa España se llaman gabapentinoides. El País [Internet]. 17 de noviembre de 2023 [citado 1 de enero de 2024]; Disponible en: https://elpais.com/sociedad/2023-11-17/no-es-el-fentanilo-las-pastillas-contra-el-dolor-de-las-que-abusa-espana-se-llaman-gabapentinoides.html ).
  12. Viñuela Álvarez D, Calabozo Freile B. Ojo de Markov Nº 31- Los riesgos de la sobreutilización de gabapentina y pregabalina [Internet]. Valladolid; 2014 sep [citado 17 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.saludcastillayleon.es/portalmedicamento/es/terapeutica/ojo-markov/riesgos-sobreutilizacion-gabapentina-pregabalina
  13. Pérez Mendoza M, Plasencia Nuñez M, López Navarro A, Lopez Munoz E, Montes Gómez E, De la Nuez Viera F. Revisando los clásicos: pregabalina y su lugar en la terapéutica en el dolor neuropático. Informa 2014, 6 (1):1-2, Infarma_Vol6_n1_Revlosclasicos_Pregabalina.pdf (gobiernodecanarias.org) )
  14. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Utilización de medicamentos antiepilépticos en España durante el periodo 2008-2016 [Internet]. Madrid; 2017 sep [citado 17 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/observatorio-de-uso-de-medicamentos/informes/
  15. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Observatorio de uso de Medicamentos; Informes publicados. 2021 [citado 17 de diciembre de 2023]. Utilización de medicamentos analgésicos no opioides en España. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/observatorio-de-uso-de-medicamentos/utilizacion-de-medicamentos-analgesicos-no-opioides-en-espana/
  16. Rodríguez MS. El sector público y el sector privado de la sanidad: ¿estabilidad o cambio?, Gaceta Sanitaria, 2019; 33(6): 499-501, https://doi.org/10.1016/j.gaceta.2019.08.001 .
  17. Informe “Sanidad privada, aportando valor 2020″ | Fundación IDIS (fundacionidis.com . Acceso en 20 de Diciembre del 2023
  18. Chincholkar M. Analgesic mechanisms of gabapentinoids and effects in experimental pain models: a narrative review. Br J Anaesth. 2018;120(6):1315-1334. doi:10.1016/j.bja.2018.02.066).
  19. Kaygisiz B, Kilic FS, Senguleroglu N, Baydemir C, Erol K. The antinociceptive effect and mechanisms of action of pregabalin in mice.Pharmacol Rep. 2015;67(1):129-133. doi: 10.1016/j.pharep.2014.08.013,
  20. Navratilova E, Ji G, Phelps C, et al. Kappa opioid signaling in the central nucleus of the amygdala promotes disinhibition and aversiveness of chronic neuropathic pain.Pain. 2019;160(4):824-832. doi:10.1097/j.pain.0000000000001458
  21. Bockbrader HN, Budhwani MN, Wesche DL. Gabapentin to pregabalin therapy transition: a pharmacokinetic simulation. Am J Ther. 2013;20(1):32-36. doi:10.1097/MJT.0b013e318250f80e )
  22. Calandre EP, Rico-Villademoros F, Slim M. Alpha2delta ligands, gabapentin, pregabalin and mirogabalin: a review of their clinical pharmacology and therapeutic use [published correction appears in Expert Rev Neurother. 2016 Nov;16(11):iii]. Expert Rev Neurother. 2016;16(11):1263-1277. doi:http://dx.doi.org/10.1080/14737175.2016.1202764 )
  23. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-173. doi:10.1016/S1474-4422(14)70251-0)
  24. Moisset X, Bouhassira D, Avez Couturier J, et al. Pharmacological and non-pharmacological treatments for neuropathic pain: Systematic review and French recommendations. Rev Neurol (Paris). 2020;176(5):325-352. doi:10.1016/j.neurol.2020.01.361 ).
  25. Alcántara-Montero A, Pacheco-de Vasconcelos SR. Abordaje farmacológico del dolor neuropático: pasado, presente y futuro. Rev Neurol 2022;74 (08):269-279. doi: 10.33588/rn.7408.2021381 )
  26. Vidal Fuentes J. Gabapentinoides: seguridad y uso en el punto de mira. Rev. Soc. Esp. Dolor [Internet]. 2019 Oct [citado 2024 Ene 07]; 26(5): 261-262. https://dx.doi.org/10.20986/resed.2019.3768/201
  27. Meaadi J, Obara I, Eldabe S, Nazar H. The safety and efficacy of gabapentinoids in the management of neuropathic pain: a systematic review with meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Clin Pharm. 2023;45(3):556-565. doi:10.1007/s11096-022-01528-y
  28. Largeau B, Bordy R, Pasqualin C, et al. Gabapentinoid-induced peripheral edema and acute heart failure: A translational study combining pharmacovigilance data and in vitro animal experiments.Biomed Pharmacother. 2022;149:112807. doi:10.1016/j.biopha.2022.112807.
  29. Vecchi L post de Instagram. This is me. Unashamedly, two days in since my Lyrica was upped. It’s me, not being able to live through the side effects. It’s me, crying… | Instagram. Acceso a 8 de enero del 2024)
  30. Hägg S, Jönsson AK, Ahlner J. Current Evidence on Abuse and Misuse of Gabapentinoids. Drug Saf. 2020;43(12):1235-1254. doi:10.1007/s40264-020-00985-6.
  31. Servais L, Huberland V, Richelle L. Misuse of Pregabalin: a qualitative study from a patient’s perspective. BMC Public Health. 2023 Jul 12;23(1):1339. doi: 10.1186/s12889-023-16051-6.
  32. Dufayet L, Care W, Deheul S, et al. Increase in pregabalin recreational use in adolescents in France.Clin Toxicol (Phila). 2021;59(11):1027-1030. doi:10.1080/15563650.2021.1892719)
  33. Azzouzi A. Lyrica: La nova droga dels pobres a Catalunya Nord és un medicament. 04/01/23. Villaweb. Disponible en Lyrica: la nova droga dels pobres a Catalunya Nord és un medicament (vilaweb.cat), acceso 19/12/23).
  34. Anónimo. Polimedicación y deprescripción: recomendaciones prácticas. BTA Año 2021; 36(1) https://doi.org/10.11119/BTA2021-36-01.
  35. United Nations Office for Drugs and Crime (UNODC). Early Warning Advisory on New Psychoactive Substances. [Internet]. 2023 [citado 19 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.unodc.org/LSS/Page/NPS
  36. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) Ministerio de Sanidad. Estupefacientes y Psicótropos [Internet]. 2023 [citado 19 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/estupefacientes-y-psicotropos/
  37. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of Prescription Drugs in the Context of Novel Psychoactive Substances (NPS): A Systematic Review.Brain Sci. 2018;8(4):73. Published 2018 Apr 22. doi: 10.3390/brainsci8040073
  38. Chiappini S, Schifano F. A Decade of Gabapentinoid Misuse: An Analysis of the European Medicines Agency’s ‘Suspected Adverse Drug Reactions’ Database.CNS Drugs. 2016;30(7):647-654. doi:10.1007/s40263-016-0359-y )
  39. PsychonautWiki contributors. PsychonautWiki The Open Encyclopedia of Psychonautics. 2022 [citado 19 de diciembre de 2023]. PsychonautWiki Disponible en:https://psychonautwiki.org/wiki/Main_Page)es
  40. PsychonautWiki contributors. PsychonautWiki, The Open Encyclopedia of Psychonautics. 2022 [citado 19 de diciembre de 2023]. Gabapentanoids. Disponible en: https://psychonautwiki.org/wiki/Gabapentinoids
  41. Kibs S. Experience: 50mg pregabalin – surptisingly strong. Experience:50mg Pregabalin – Surprisingly strong – PsychonautWiki ; acceso 8 de enero del 2024).
  42. Awasthi H, Vohra A. Delirium following pregabalin discontinuation in an individual with no psychiatric or substance use history. BMJ Case Rep 2023;16:e258104. doi:10.1136/bcr-2023- 258104 http://orcid.org/0000-0001-5069-4280
  43. Tennison M, Greenwood R, Lewis D, Thorn M. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy. A comparison of a six-week and a nine-month taper period.N Engl J Med. 1994;330(20):1407-1410. doi: 10.1056/NEJM199405193302002
  44. Molero Y, Larsson H, D’Onofrio BM, Sharp DJ, Fazel S. Associations between gabapentinoids and suicidal behaviour, unintentional overdoses, injuries, road traffic incidents, and violent crime: population based cohort study in Sweden. BMJ. 2019;365:l2147. Published 2019 Jun 12. doi:10.1136/bmj.l2147
  45. Boletín Fármacos: Farmacovigilancia. Reacciones Adversas e Interacciones. Pregabalina: suicidios [y depresión respiratoria] Rev Prescrire 2019; 39(434):911 [Internet]. 2021 [citado 17 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/may202101/20_pre/).)
  46. Caraceni A, Zecca E, Martini C, De Conno F. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain. J Pain Symptom Manage. 1999;17(6):441-445. doi: 10.1016/s0885-3924(99)00033-0
  47. Ladich EM, Zhou KQ, Spence DL, Moore CB. Opioid-Sparing Anesthesia: Gabapentin and Postoperative Pain. J Perianesth Nurs. 2022;37(6):966-970. doi:10.1016/j.jopan.2022.04.008
  48. Vashchinkina E, Piippo O, Vekovischeva O, et al. Addiction-related interactions of pregabalin with morphine in mice and humans: reinforcing and inhibiting effects.Addict Biol. 2018;23(3):945-958. doi:10.1111/adb.12538
  49. Jin D, Chen H, Chen SR, Pan HL. α2δ-1 protein drives opioid-induced conditioned reward and synaptic NMDA receptor hyperactivity in the nucleus accumbens.J Neurochem. 2023;164(2):143-157. doi: 10.1111/jnc.15706.
  50. Kalk NJ, Chiu CT, Sadoughi R, Baho H, Williams BD, Taylor D, Copeland CS. Fatalities associated with gabapentinoids in England (2004-2020). Br J Clin Pharmacol. 2022 Aug;88(8):3911-3917. doi: 10.1111/bcp.15352.
  51. Stein MD, Kenney SR, Anderson BJ, Conti MT, Bailey GL. Prescribed and non-prescribed gabapentin use among persons seeking inpatient opioid detoxification. J Subst Abuse Treat. 2020;110:37-41. doi:10.1016/j.jsat.2019.12.007.
  52. Ellis MS, Qureshi R, Buttram ME. Understanding motivations and use typologies of gabapentin with opioid agonist medications. Drug Alcohol Depend. 2023;242:109713. doi:10.1016/j.drugalcdep.2022.109713
  53. Smith RV, Havens JR, Walsh SL. Gabapentin misuse, abuse and diversion: a systematic review. Addiction. 2016 Jul;111(7):1160-74. doi: 10.1111/add.13324. Epub 2016 Mar 18. PMID: 27265421; PMCID: PMC5573873
  54. Prueba de orina para Pregabalina (Lyrica) (pruebasrapidasdrogas.com), Prueba de orina para Pregabalina (Lyrica) (pruebasrapidasdrogas.com)Test rápido de drogas para la detección de Pregabalina en la orina (self-diagnostics.com)
  55. Lomas Hernández V. El uso de medicamentos fuera de ficha técnica: la responsabilidad profesional del médico y la importancia de las comisiones farmacoterapéuticas. Revista CESCO [Internet]. 26 de julio de 2016 [citado 10 de enero de 2024];(18):71-88. Disponible en: https://revista.uclm.es/index.php/cesco/article/view/1104)
  56. Jefatura del Estado Español. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Jefatura del Estado «BOE» núm. 178, de 27 de julio de 2006 Referencia: BOE-A-2006-13554. Accesible en Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. (boe.es)
  57. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Medicamentos en situaciones especiales [Internet]. 2023 [citado 17 de diciembre de 2023]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/acceso-a-medicamentos-en-situaciones-especiales/
  58. Jefatura del Estado Español. Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica.«BOE» núm. 274, de 15 de noviembre de 2002, páginas 40126 a 40132 BOE-A-2002-22188. Disponible en https://www.boe.es/eli/es/l/2002/11/14/41
  59. Balan S, Hassali MA, Mak VS. Awareness, knowledge and views of off-label prescribing in children: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(6):1269-1280. doi: 10.1111/bcp.12750.
  60. Herrero Fernandez M, Molina Villaverde R, Arroyo Yustos M, et al. The Off-Label Use of Antineoplastics in Oncology Is Limited But Has Notable Scientific Support in a University Hospital Setting. Front Pharmacol. 2019;10:1210. Published 2019 Oct 23. doi:10.3389/fphar.2019.01210
  61. Shakeel S, Nesar S, Rehman H, et al. Patterns and Predictors of Off-Label Drug Prescribing in Psychiatric Practice: A Qualitative Study.Pharmacy (Basel). 2021;9(4):203. Published 2021 Dec 20. doi:10.3390/pharmacy9040203
  62. Eguale T, Buckeridge DL, Winslade NE, Benedetti A, Hanley JA, Tamblyn R. Drug, patient, and physician characteristics associated with off-label prescribing in primary care.Arch Intern Med. 2012;172(10):781-788. doi: 10.1001/archinternmed.2012.340
  63. García-Sabina A, Rabuñal Rey R, Martínez-Pacheco R. Revisión sobre el uso de medicamentos en condiciones no incluidas en su ficha técnica. Farmacia Hospitalaria. 2011; 35: 264-77 doi: 10.1016/j.farma.2010.06.011).
  64. Ratner, M. Pfizer settles largest ever fraud suit for off-label promotion. Nat Biotechnol 2009, 27:961–962 (2009). https://doi.org/10.1038/nbt1109-961
  65. Steinman MA, Bero LA, Chren MM, Landefeld CS. Narrative review: the promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Ann Intern Med. 2006; 145(4):284-293. doi:10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00008
  66. Huang, L.L., Wright, J.A., Fischer, K.M., Croghan, I.T., Nanda, S., Schroeder, D.R., & Vincent, A. (2023). Gabapentinoid Prescribing Practices at a Large Academic Medical Center. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes, 2023; 7, 58 – 68. DOI:10.1016/j.mayocpiqo.2022.12.002
  67. Derry S, Cording M, Wiffen PJ, Law S, Phillips T, Moore RA. Pregabalin for pain in fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016;9(9):CD011790. Published 2016 Sep 29. doi:10.1002/14651858.CD011790.pub2
  68. Cooper TE, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Gabapentin for fibromyalgia pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1(1):CD012188. Published 2017 Jan 3. doi:10.1002/14651858.CD012188.pub2
  69. Lampl C, MaassenVanDenBrink A, Deligianni CI, et al. The comparative effectiveness of migraine preventive drugs: a systematic review and network meta-analysis.J Headache Pain. 2023;24(1):56. Published 2023 May 19. doi:10.1186/s10194-023-01594-1
  70. Hong JSW, Atkinson LZ, Al-Juffali N, Awad A, Geddes JR, Tunbridge EM, Harrison PJ, Cipriani A. Gabapentin and pregabalin in bipolar disorder, anxiety states, and insomnia: Systematic review, meta-analysis, and rationale. Mol Psychiatry. 2022 Mar;27(3):1339-1349. doi: 10.1038/s41380-021-01386-6
  71. Alzueta N, García-González P, Irigoyen I. Riesgos e incertidumbres de los gabapentinoides.Bol Inf Farmacoter Navar. 2021;29(2):1-14n. https://doi.org/10.54095/BITN20212902EN
  72. Echeverría Gorriti A, Alzueta Istúriz N, García González P, Fernández González J, Sanz Álvarez L, Garjón Parra J. Gabapentinoides en indicaciones no autorizadas en la ficha técnica: ¿es necesaria una estrategia de desprescripción? Gac Sanit. 2022;37:102283. 10.1016/j.gaceta.2022.102283
  73. Federico CA, Wang T, Doussau A, Mogil JS, Fergusson D, Kimmelman J. Assessment of pregabalin postapproval trials and the suggestion of efficacy for new indications: a systematic review. JAMA Intern Med. 2019; 179 (1): 90-7. DOI: 10.1001/jamainternmed.2018.5705
  74. Goodman CW, Brett AS. A Clinical Overview of Off-label Use of Gabapentinoid Drugs. JAMA Intern Med. 2019;179(5):695-701. 10.1001/jamainternmed.2019.0086
creado el 19 de Marzo de 2024