Innovación

Tito Fojo publicó una critica [1] al artículo de Jentzsch et al [2] que resumimos a continuación. Jentzsch et al [2] describen un estudio transversal que pretendía aclarar las razones del fracaso y los gastos clínicos asociados al desarrollo fallido de 16 inhibidores del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1R) que se evaluaron en 183 ensayos clínicos. En estos ensayos se administró IGF-1R a más de 12.000 pacientes con diagnóstico de cáncer, a un coste estimado superior a los US$1.600 millones. Este artículo refleja los problemas en el desarrollo de terapias contra el cáncer, y aunque su forma de estimar los costos es criticable, en este contexto una diferencia de unos pocos cientos de millones de dólares es, lamentablemente, irrelevante. Según Fojo lo importante es conocer las causas del problema, tratar de evitar que vuela a suceder y documentar sus consecuencias éticas.

El problema no es nuevo, dice Fojo, pero se ha acentuado desde que las grandes empresas farmacéuticas cedieron el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos a empresas biotecnológicas más pequeñas. El origen del fracaso suele estar en los experimentos que no son reproducibles, pero generan mucho interés. Esto hace que varias empresas de biotecnología, personas con acceso a los mismos datos y con experiencias superpuestas lleguen a conclusiones similares y comiencen a desarrollar terapias para ese objetivo. Las terapias novedosas y de más rápido desarrollo llegan primero a los pacientes, y en los primeros estudios no aportan resultados muy buenos, pero la esperanza es eterna y el énfasis se desplaza hacia criterios de valoración débiles, especialmente desde el punto de vista del beneficio clínico. Las grandes empresas farmacéuticas, ansiosas por ser las primeras en comercializar, toman algunas de las nuevas terapias y las desarrollan agresivamente. Pronto surgen informes de que las terapias no funcionan como se esperaba, lo que debería interrumpir su desarrollo, pero ya se han invertido cientos de millones de dólares en el desarrollo de una docena o más de productos “yo también”, y con el éxito a sólo unos cientos de millones de dólares de distancia, detenerse no es una opción.

Cada compañía biotecnológica o farmacéutica piensa que el siguiente agente es mejor que el de la competencia, pero todas aprovecharon datos y experiencias similares y, salvo raras excepciones, ninguna tendrá éxito. Los fracasos se acumulan rápidamente y, a medida que los recién llegados recurren a otros cánceres con diferentes perfiles histológicos, los fracasos se acumulan aún más rápidamente. Tras años de desarrollo, con miles de millones de dólares gastados en vano, la realidad comienza a imponerse y el desarrollo se ralentiza, como en el caso de los inhibidores mitóticos. La mayoría de los actores involucrados abandonan su empresa para irse a otra, y no aprenden ninguna lección. Luego, se repite lo mismo con el siguiente objetivo prometedor.

Según Fojo [1], en el fallido desarrollo de inhibidores del IGF-1R, se ignoraron las señales de advertencia observadas en el contexto de los medicamentos aprobados, incluyendo la solidez de los datos que los respaldan. Si bien los datos preclínicos de calidad son muy valiosos, desafortunadamente, abundan los datos malos o muy sesgados. También se suelen ignorar los precursores, especialmente de los competidores, que han fracasado. Dado que para prácticamente todos los objetivos para los que se han descubierto medicamentos exitosos, se han desarrollado y aprobado no uno, sino varios tratamientos (p. ej., inhibidores de CDK4/6, inhibidores de puntos de control, inhibidores de PARP, inhibidores de la tirosina quinasa [TKI] EGFR, inhibidores de NTRK y muchos otros), todos ellos realizados por personas capacitadas y con acceso a los mismos datos, la probabilidad de que se encuentre una terapia activa después de que la primera docena de terapias han fracasado es muy baja. Además, salvo en raras excepciones, la mayoría de las terapias son efectivas para una indicación primaria, en donde han tenido éxito, y alguna indicación adicional o algunas indicaciones adicionales donde su actividad es menos sólida. Es poco probable tener éxito buscando otros cánceres con perfiles histológicos diferentes y con menos datos de apoyo, y hacerlo suele ser un signo de desesperación.

Para mejorar la situación, hay que exigir mejores datos preclínicos, reconocer que ningún fármaco funciona en todos los tumores y evitar iniciar ensayos sin o con biomarcadores deficientes. Además, lanzar grandes ensayos de fase 2 o 3 sin aprovechar las estrategias emergentes para guiar mejor las llamadas decisiones de “ir o no” es cada vez más incomprensible.

Desafortunadamente, fracasar en el desarrollo de medicamentos nuevos es frecuente, y los gastos incurridos pueden alcanzar entre US$50.000 y US$60.000 millones al año. Cuando se analizan fracasos empresariales de esta magnitud, es fácil encontrar problemas abordables entre las señales de advertencia que se ignoraron. Una de esas cuestiones abordables requerirá la ayuda de los comités de ética en investigación (CEI), que se supone que son los guardianes de los pacientes. Muchos de los ensayos incluidos en el estudio de Jentzsch et al [2] se aprobaron después de que un número creciente de pacientes se inscribieran en ensayos similares sin obtener ningún beneficio. Es hora de que los CEI consideren los repetidos fracasos de una clase terapéutica y tengan en cuenta esa información durante el proceso proceso de aprobación, para impedir que se administre otro tratamiento “yo también” a docenas o cientos de pacientes que confían su bienestar a los CEI. Los CEI deben evitar operar en el vacío y aprobar estudios de terapias que fracasaron múltiples veces sin restricciones de inscripción.

También hay que abordar a las empresas farmacéuticas que hacen investigación encaminada al fracaso ignorando innumerables señales de advertencia, y luego atribuyen sus gastos al costo de hacer negocios y lo solucionan aumentando los precios. La sociedad necesita y se beneficia, a menudo en gran medida, de las grandes compañías farmacéuticas y puede aceptar pagar razonablemente por el éxito, pero no por los fracasos que claramente se debieron a malas decisiones y malos juicios. La sociedad debe dejar claro a las grandes empresas farmacéuticas que esos costes deben correr a cargo de ellas, no de nosotros.