Salud y Fármacos

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ECONOMÍA Y ACCESO

Investigaciones

Investigación y desarrollo farmacéutico: ¿qué obtenemos con ese gasto?
(Pharmaceutical research and development: what dowe get for all that money?)
Donald W Light, Joel R Lexchin
BMJ 2012;344:e4348 doi: 10.1136/bmj.e4348
Traducido por Salud y Fármacos

Los datos indican que la renombrada “crisis de innovación” en la industria farmacéutica es un mito. Donald Light y Joel Lexchin afirman que la verdadera crisis de innovación procede de los incentivos vigentes que recompensan a las compañías por desarrollar gran cantidad de fármacos nuevos con pocas ventajas clínicas sobre otros fármacos existentes.

Desde comienzos de este siglo, los líderes de la industria, observadores, y políticos han comentando que existe una crisis de innovación en la investigación farmacéutica. Una investigación del año 2002 que apareció en la portada del Wall Street Journal citaba que “en los laboratorios de todo el mundo, los científicos a la caza de nuevos fármacos están sin ideas… La industria farmacéutica, de US$400.000 millones, se encuentra de repente en serios problemas” [1]. Cuatro años más tarde, una evaluación de la Oficina de Contabilidad Gubernamental de Estados Unidos sobre el desarrollo de nuevos fármacos indicó que “durante los últimos años se ha reconocido extensamente en toda la industria que la productividad del gasto en I+D ha descendido” [2]. En 2010, la entidad financiera estadounidense Morgan Stanley manifestó que los altos ejecutivos sentían que no podían “derrotar a la crisis de innovación” y propuso que la mejor manera de abordar “una década de pésimo rendimiento en I+D” para las grandes compañías era abandonar el descubrimiento de nuevos fármacos e invertir en los descubrimientos de otros” [3]. Este tipo de informes continuaron y surgió el fantasma de que la fuente de nuevos fármacos pronto se secaría y nos quedaríamos a merced de las enfermedades que nos acechen [4].

El mito de la “crisis de innovación”
La aparición constante de informes y artículos sobre la renombrada crisis de innovación se basa en el descenso de nuevas entidades moleculares (definida como “un ingrediente activo que no se ha comercializado previamente… bajo ninguna formulación” [5]) desde un pico que tuvo lugar en 1996 fruto de la autorización de solicitudes atrasadas después de que se iniciara el plan de tarifas que se pagan a las entidades reguladoras por la revisión de las solicitudes de comercialización (Fig 1). Este descenso finalizó en 2006, cuando las aprobaciones de nuevas entidades moleculares se situaron de nuevo en su antigua media de entre 15 y 25 por año (Fig 2) [6]. Incluso en 2005, un análisis de los datos por un equipo de Pfizer concluyó que la crisis de innovación era un mito “que no guarda relación con las verdaderas tasas de innovación de la industria farmacéutica” [7]. Entonces, ¿por qué no se rebaten estas afirmaciones e historias?

Un análisis posterior también concluyó que la crisis de innovación era un mito y añadía varias reflexiones al respecto. A partir de los registros de la FDA, Bernard Munos, un reputado consultor ligado a la innovación tecnológica, halló que las compañías farmacéuticas “han lanzado productos innovadores a un ritmo constante durante casi 60 años”. Los nuevos productos biológicos han seguido un mismo patrón “en el que las aprobaciones fluctúan alrededor de un bajo nivel constante” [8]. Estos datos no se corresponden con las quejas habituales sobre la dificultad de obtener la aprobación de un nuevo fármaco. Asimismo opina que ni las políticas consideradas como obstáculos a la innovación (como el requisito de más estudios clínicos exhaustivos) ni aquellas que promocionan la innovación (como revisiones más rápidas) han supuesto una gran diferencia. Incluso la revolución biotecnológica no cambió la tasa de aprobación de nuevas entidades moleculares, aunque cambió las estrategias para el desarrollo de fármacos” [9]. Mientras tanto, contar cuentos de “crisis de innovación” a los políticos y a la prensa sirve como estrategia para atraer una mayor protección gubernamental contra el mercado libre y la competencia de los productos genéricos [10-11].

La verdadera crisis de innovación
Más relevante que el número absoluto de fármacos nuevos comercializados es el número de fármacos que representan un avance terapéutico. Aunque la industria farmacéutica y sus analistas miden la innovación en términos de nuevas entidades moleculares en lugar de nuevas medicinas terapéuticamente superiores, la mayoría de estas nuevas entidades solo ha proporcionado mínimas ventajas clínicas en comparación con otros tratamientos existentes.

La preponderancia de los fármacos sin ventajas terapéuticas significativas nos devuelve a la “era dorada” de la innovación. De los 218 fármacos aprobados por la FDA entre 1978 y 1989, solo 34 (15,6%) se consideraron como avances terapéuticos importantes [12]. Durante un periodo de tiempo ligeramente similar (1974-1994), el informe Barral de la industria sobre todos los nuevos fármacos comercializados internacionalmente concluyó que solo el 11% de los fármacos fueron terapéutica y farmacológicamente innovadores [13]. Desde mediados de los 90, las revisiones independientes también concluyeron que aproximadamente el 85-90% de todos los nuevos fármacos proporcionaron poca o ninguna ventaja terapéutica a los pacientes [14-19].

Fig 1. La crisis de innovación que comenzó en 1997 supone una vuelta a la antigua media de nuevas aprobaciones después de un pico artificial producido por factores politicos8

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Fig 2. La tasa de aprobación de nuevas entidades moleculares volvió a su antigua media en el 2006

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Este aumento leve y constante de fármacos clínicamente superiores contrasta con la concesión de la FDA del estado de revisión de “prioridad” al 44% de todos los nuevos fármacos desde 2000 a 2010 [20]. El porcentaje de fármacos con esta designación de prioridad comenzó a aumentar en 1992 cuando las compañías comenzaron a financiar a la FDA el proceso de aprobación de los fármacos. Otras agencias reguladoras han considerado que pocos de esos mismos fármacos requerían una revisión prioritaria [21]. Las evaluaciones post-comercialización durante el mismo periodo son mucho menos generosas a la hora de asignar avances terapéuticas significativas a los medicamentos [18-21].

Esta es la verdadera crisis de innovación: el I+D farmacéutico produce en la mayoría de los casos variaciones menores de fármacos ya existentes, y la mayoría de los nuevos fármacos no tienen impacto superior a medicamentos más antiguos en las mediciones clínicas. Aunque un flujo constante de nuevos fármacos significativamente superiores aumentan el arsenal terapéutico del que se benefician millones de personas, los medicamentos también han producido una epidemia de reacciones adversas graves que se han añadido a los costes nacionales de salud [22].

¿Cuánto cuesta el I+D?
Aunque la industria farmacéutica hace hincapié en cuánto dinero dedica al descubrimiento de nuevos fármacos, muy poco de ese dinero va a parar realmente a la investigación básica. Los datos de los informes de las compañías, de la Fundación Nacional de la Ciencia de Estados Unidos, y del gobierno indican que las compañías solo se han gastado el 1,3% de los ingresos en investigación básica para el descubrimiento de nuevas moléculas, una vez se descuentan los subsidios procedentes de los contribuyentes [23].

Más de cuatro quintas partes de todos los fondos destinados a la investigación básica para el descubrimiento de nuevos fármacos y vacunas proceden de fuentes públicas [24]. Además, a pesar de las frecuentes reivindicaciones de la industria de que el coste del descubrimiento de nuevos fármacos suponen ahora un gasto de US$1.300 millones [25] esta cifra, procedente de la industria según el Centro Tufts en Boston [26], ha recibido muchas críticas. La mitad del total procede de la estimación de los beneficios obtenidos si se invirtiera el dinero en un fondo indexado de compañías farmacéuticas con un aumento del valor del 11% anual acumulado, durante 15 años [26]. Aunque los comités financieros lo utilicen para estimar si merece la pena invertir en una nueva operación, estos supuestos beneficios (bastante mayores que el aumento del valor de las acciones de la industria farmacéutica) no deberían contabilizarse como costes en I+D en los que los beneficios están por llegar.

Los contribuyentes pagan la mitad de los US$650 millones restantes a través de deducciones y créditos a las compañías, lo que reduce la estimación a una cuarta parte de los US$1.300 millones o US$330 millones de dólares [27]. Los autores del estudio del centro Tufts indican que su estimación se realizó sobre la quinta parte de los fármacos nuevos más costosos (aquellos desarrollados por la industria), los cuales, según los autores, fueron 3,44 veces más costosos que la media, lo cual redujo la estimación a US$90 millones. La mediana de los costes fue un tercio inferior a la media, es decir, US$60 millones. La deconstrucción de otros factores que aumentan esta cifra disminuiría la estimación de los costes aún más.

Modelo de negocio oculto
¿Cómo hemos llegado a una situación en la que parece que se gasta mucho dinero en I+D, aunque solo 1 de cada 10 medicamentos aprobados recientemente aporta un beneficio sustancial a los pacientes? La baja exigencia de ser mejor que el placebo, utilizando criterios de valoración secundarios en lugar de resultados clínicos claros, o criterios de no inferioridad con respecto al comparador, permite la aprobación de medicamentos que incluso pueden ser menos efectivos o menos seguros que los fármacos existentes. Ejemplos notables son rofecoxib (Vioxx), rosiglitazona (Avandia), gatifloxacino (Tequin), y drotrecogina alfa (Xigris).

Aunque la vasta red de departamentos de relaciones públicas y asociaciones comerciales de la industria generan un gran volumen de historias sobre la renombrada crisis de innovación, el papel clave de los fármacos superventas, y la crisis creada por “el abismo de la patente” [28] el modelo de negocio oculto de las farmacéuticas se centra en producir variaciones menores, algunas de las cuales se convierten en superventas.

En una serie de artículos escritos por Kalman Applbaum se describe cómo las compañías usan “la gestión de los ensayos clínicos, la publicación de investigaciones, el cabildeo a los reguladores, la formación a médicos y pacientes, el precio de los fármacos, la publicidad, y la promoción dirigida al consumidor” para crear distintos perfiles de márketing y la lealtad a la marca comercial para productos terapéuticamente similares [29]. Las ventas de estos fármacos generan beneficios constantes durante la vida comercial de los superventas hasta la finalización de la patente. Por ejemplo, aunque Pfizer perdió la exclusividad de mercado para atorvastatina, venlafaxina, y otros superventas en 2011, sus ingresos permanecieron constantes en comparación con 2010 y el ingreso neto aumentó un 21% [30].

Applbaum argumenta que el márketing se ha convertido en “el enemigo de la [auténtica] innovación” [31]. Esta perspectiva explica por qué las compañías piensan que resulta útil pagar no solo por el estudio de los nuevos fármacos sino también por los cientos de ensayos de fármacos ya existentes con el fin de obtener la aprobación para nuevas indicaciones y expandir así el mercado [32]. Esta estrategia corporativa funciona porque los departamentos de márketing y las grandes redes de líderes clínicos patrocinados por la industria logran persuadir a los médicos para que prescriban los nuevos productos [33]. Un análisis de los gastos farmacéuticos en Canadá halló que el 80% del incremento de su presupuesto destinado a fármacos se gasta en nuevos medicamentos que ofrecen muy pocos beneficios adicionales [16]. Entre los mayores contribuidores a este aumento se incluyen nuevos fármacos antihipertensivos, gastrointestinales y anticolesterolemiantes, incluyendo atorvastatina, la quinta estatina en el mercado canadiense.

El mito de un I+D insostenible
Para complementar la sucesión de artículos sobre la crisis de innovación nos encontramos con los artículos que tratan los costes del I+D como “insostenibles” para el reducido número de nuevos fármacos aprobados. Estas afirmaciones sirven para justificar un mayor respaldo y protección gubernamental contra la competición de los genéricos, fortaleciendo medidas como una mayor exclusividad de datos y más subsidios públicos. Sin embargo, aunque los costes de I+D notificados aumentaron sustancialmente entre 1995 y 2010 en US$34.200 millones, los ingresos procedentes de los entes públicos aumentaron seis veces más rápido, en US$200.400 millones [25]. Las compañías exageran los costes del desarrollo al centrar su discurso en el aumento autodeclarado de los costes y no mencionar los extraordinarios ingresos procedentes de los contribuyentes. Invariablemente, los beneficios netos, tras impuestos, siguen siendo sustancialmente superiores que los beneficios del resto de compañías pertenecientes a la lista del Fortune 500 [34].

Este modelo de negocio oculto para la investigación, las ventas y los beneficios de las compañías farmacéuticas lleva tiempo dependiendo menos de la investigación revolucionaria que tanto enfatizan los ejecutivos, y más en las acciones de actores racionales que explotan patentes más amplias y duraderas y otras protecciones gubernamentales contra la competencia habitual del libre mercado. Las compañías están encantadas cuando se descubren fármacos revolucionarios, pero no dependen de estos, a pesar de que declaren lo contrario. Si comparamos el 1,3% de los ingresos dedicados al descubrimiento de nuevas moléculas [23] con el 25%, según estimaciones de un análisis independiente, de gasto en promoción [35], obtenemos una ratio de investigación básica versus márketing de 1:19.

Hacia medicamentos más coste-efectivos y más seguros
¿Qué podemos hacer para cambiar el modelo de negocio de la industria farmacéutica y centrarnos en medicamentos más coste-efectivos y más seguros? El primer paso debería ser detener la aprobación de tantos fármacos nuevos con escaso valor terapéutico.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) hace a Europa un flaco servicio al aprobar el 74% de todas las nuevas solicitudes a partir de ensayos diseñados por las compañías, mientras que mantienen en secreto los datos sobre la eficacia y la seguridad [36-37]. El 29% de los nuevos productos biológicos aprobados por la EMA recibieron advertencias de seguridad en sus primeros diez años de comercialización [38], y los fármacos terapéuticamente similares por definición no ofrecen ventajas que compensen el riesgo desconocido de producir un daño mayor. Necesitamos reactivar la cláusula noruega “necesidad médica” que limitaba la aprobación de nuevos fármacos a aquellos que ofrecían una ventaja terapéutica sobre productos existentes [39]. Este enfoque llevó a Noruega a tener siete anti-inflamatorios no esteroideos en el mercado en comparación con los 22 de Países Bajos [40]. La cláusula noruega “necesidad médica” se eliminó en 1996, cuando se armonizó su proceso de aprobación de fármacos con respecto al resto de la UE. Los países de la UE pagan miles de millones más de lo necesario por fármacos que proporcionan un beneficio sanitario escaso porque los precios no están establecidos para recompensar los nuevos fármacos en proporción al valor clínico que añaden.

Asimismo la financiación de la EMA y de otras agencias reguladoras debería proceder por entero de fondos públicos, en lugar de basarse en las cuotas que paga la industria, para terminar con el poder que la industria tiene sobre su regulador. Finalmente, consideramos nuevas formas de recompensar directamente a la innovación, como los grandes premios en metálico previstos en el Proyecto de Ley 137 del Senado, en lugar de precios elevados generados por la protección de la patente [41]. El proyecto de ley propone la recaudación de varios miles de millones de dólares anuales procedentes de 11 programas federales y no federales de reembolso y seguro sanitario, y un comité concedería los premios en función de cómo los nuevos fármacos responden a necesidades clínicas no cubiertas y si constituyen una ventaja terapéutica verdadera. Sin estar protegidos por patentes, los nuevos fármacos estarían abiertos inmediatamente a la competición de los genéricos, por lo que se reducirían los precios, mientras que al mismo tiempo los innovadores serían recompensados rápidamente para que sigan innovando. Con este enfoque los países ahorrarían miles de millones en el gasto en medicamentos y la salud de las personas se vería beneficiada.

Colaboradores y fuentes de datos: DWL es catedrático de política sanitaria comparativa y ha publicado varios estudios sobre las políticas farmacéuticas que pueden encontrarse en la página web www.pharmamyths.net. Por su trabajo, fue seleccionado como miembro del Centro Safra de Ética en la Universidad de Harvard durante 2012-13. JRL es el autor o co-autor de más de 115 artículos de revisión por pares en todos los aspectos de política farmacéutica. Los autores hicieron uso de su conocimiento sobre economía farmacéutica procedente de su trabajo individual y como colaboradores, revisaron material de una variedad de publicaciones gubernamentales y de la industria, y sus extensas bibliotecas personales. DWL concibió, investigó, y escribió el manuscrito inicial. JRL investigó y efectuó la revisión, realizando cambios sustanciales.

Este artículo recibió el apoyo del proyecto Escher (T6-202), un proyecto del Top Institute Pharma holandés. El patrocinador carece de rol en el concepto, investigación, o redacción de este artículo.

Intereses en conflicto: Ambos autores han completado el formulario de declaración unificado del ICMJE (Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, por sus siglas en inglés) en www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponible bajo solicitud del autor correspondiente) y DWL declara el apoyo del proyecto Escher; los autores no han tenido relaciones económicas en los tres años previos con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado; JRL ha actuado como consultor para el gobierno federal canadiense en su defensa de una demanda sobre la prohibición de la publicidad directa al consumidor. Compareció como un testigo experto para la familia de un paciente que supuestamente falleció por los efectos secundarios de un fármaco fabricado por Allergan. Pertenece a la junta directiva de la organización Healthy Skeptcism y es el presidente de la organización Health Action International – Europe.

La verdadera crisis en la investigación farmacéutica

El número de licencias de nuevos fármacos permanece en la antigua media de 15-25 anuales.

Sin embargo, el 85-90% de los nuevos productos en los últimos 50 años han proporcionado pocos beneficios y considerables daños.

La industria farmacéutica dedica la mayoría de los fondos para la investigación al desarrollo de nuevas variaciones menores que producen un flujo estable de beneficios.

Las fuertes promociones de estos fármacos contribuyen al sobreuso y suponen el 80% del incremento del gasto farmacéutico de una nación. Unas estimaciones infladas de los costes medios del I+D se emplean para cabildear y obtener mayor protección contra la competencia del mercado libre.

 

Referencias
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modificado el 28 de Noviembre de 2013


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