Precauções

Clomifeno é usado para tratar infertilidade devido à disfunção ovariana. Após interromper o tratamento, leva cerca de 1 mês para o fármaco ser completamente eliminado do organismo. É teratogênico em animais. Neste artigo compilamos os principais dados sobre os efeitos adversos do clomifeno em crianças expostas in utero.

Infertilidade às vezes é causada por ovulação insuficiente ou ausente. A indução da ovulação pode ser usada nesta situação para promover a maturação de um folículo ovariano e a liberação de um oócito, com o objetivo de possibilitar a concepção natural [1].

Alguns fármacos induzem a maturação folicular agindo no hipotálamo ou na hipófise (ver “Exposição in utero à gonadorelina, em resumo”, p. 105). É o caso do clomifeno, que tem efeitos tanto estrogênicos quanto antiestrogênicos. Seu principal efeito é bloquear a ação de feedback negativo dos estrogênios, ligando-se a receptores de estrogênio no hipotálamo. Quando usado para induzir ovulação, geralmente é administrado por via oral na dose de 50 ou 100 mg diariamente por 5 dias, do segundo ao quinto dia do ciclo menstrual (2,3). Este tratamento induz a secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH), depois um pico de hormônio luteinizante (LH), a fim de desencadear a ovulação (4). Como o clomifeno tem meia-vida plasmática de cerca de 5 dias, leva cerca de 1 mês para ser completamente eliminado do organismo após a cessação do tratamento [1-3].

Clomifeno é teratogênico em animais, com alterações ósseas, cataratas e fenda palatina observadas em estudos em ratos e coelhos [2,3,5]. Em 2010, uma revisão sistemática de relatos de casos, estudos caso-controle e ensaios não randomizados relatou casos de defeitos do tubo neural e hipospádia em crianças cuja mãe havia sido tratada com clomifeno, e sugeriu um efeito teratogênico moderado [6,7].

O que mais se sabe agora sobre os efeitos adversos do clomifeno em crianças expostas in utero, por meio de erro de medicação, administração inadvertida durante o início da gravidez, ou antes da eliminação completa do fármaco?

Este artigo revisa os principais dados identificados por meio de nossa pesquisa bibliográfica no final de 2025.

Risco geral de malformações: possivelmente ligeiramente maior. Várias meta-análises, usando a plataforma onlineMetapreg, investigaram os efeitos do clomifeno em crianças expostas in utero no início da gravidez (a). Uma meta-análise de dois estudos de coorte e dois estudos caso-controle, incluindo um total de cerca de 2.300 crianças expostas in utero ao clomifeno, investigou malformações congênitas. A razão de chances (OR) foi de 1,2, com intervalo de confiança de 95% (IC95%) de 0,98-1,40. Este resultado não é estatisticamente significativo, mas não descarta um ligeiro aumento no risco geral de malformações [8].

Em meados de 2024, uma breve comunicação de uma rede francesa relatou que 2.723 casos de malformações congênitas foram registrados no banco de dados nacional de farmacovigilância da França entre 1984 e 2021. Uma análise de desproporcionalidade mostrou uma proporção maior do que a esperada de relatos ligados ao clomifeno (36 relatos, incluindo 33 malformações maiores). Comparado com os relatos de malformações que não estavam ligados ao clomifeno, o risco de malformações (todos os tipos combinados) foi maior com clomifeno: razão de notificação proporcional (PRR) 2,3 (IC95% 1,9-2,7) (b) [9,10]. Estudos desse tipo fornecem evidências de baixo nível, porque são influenciados por fatores como o nível de motivação para enviar relatos espontâneos e o nível de exposição da população ao fármaco de interesse. Como tal, esse achado constitui apenas um sinal de segurança.

Craniossinostose, atresia esofágica, defeitos cardíacos congênitos, hipospádia. Duas outras meta-análises usaram o Metapreg para investigar as malformações congênitas relatadas em um estudo de coorte e dois estudos caso-controle. Elas incluíram um total de cerca de 2,000 crianças expostas in utero ao clomifeno. Em comparação com crianças não expostas, houve maior risco de craniossinostose (OR 2,0; IC95% 1,3-3,1) e atresia esofágica, com ou sem fístula traqueoesofágica (OR 2,4; IC95% 1,4-4,1). O estudo caso-controle que foi incluído em ambas as meta-análises mostrou associação estatisticamente significativa entre a ocorrência de malformações e exposição in utero ao clomifeno, em comparação com crianças sem malformações maiores. Elas incluíram defeitos septais cardíacos (OR 1,6; IC95% 1,1-2,3), coarctação da aorta (OR 1,8; IC95% 1,1-3) e onfalocele (OR 2,2; IC95% 1,1-4,5) (8,11). 14 das 33 malformações maiores ligadas ao clomifeno registradas no banco de dados nacional de farmacovigilância da França envolveram o sistema urogenital, em particular hipospádia [9].

O baixo peso ao nascer, abortos espontâneos. No início de 2024, duas outras meta-análises Metapreg investigaram os efeitos perinatais do clomifeno, cada uma baseada em dois estudos de coorte (um dos quais foi incluído em ambas as meta-análises). Elas incluíram um total de cerca de 1600 crianças expostas in utero ao clomifeno. Em comparação com crianças não expostas, mostraram maior risco de baixo peso ao nascer (menos de 2,5 kg) (OR 1,4; IC95% 1,1-1,9) e baixo peso para idade gestacional (OR 1,5; IC95% 1,1-1,8). Um dos três estudos de coorte incluídos em ambas as meta-análises mostrou maior risco de aborto espontâneo nas 309 gestações expostas ao clomifeno do que em gestações não expostas (OR 1,8; IC95% 1,2-2,9) [8,12].

Gestação múltipla, complicações obstétricas, óbito perinatal, mesmo em gestações únicas. Dois outros estudos de coorte foram publicados que complementam os dados do Metapreg. Um grande estudo de coorte francês, usando o sistema nacional de dados de saúde francês (SNDS), incluiu um total de 31.934 gestações expostas ao clomifeno e investigou efeitos obstétricos e perinatais. Em comparação com mulheres não expostas, um risco aproximadamente 4 vezes maior de gestação múltipla foi encontrado em mulheres expostas ao clomifeno (OR 3,9; IC95% 3,7-4,1) [13]. Este é um risco conhecido dos procedimentos de indução da ovulação [1]. Também mostrou risco aumentado de: placenta prévia, diabetes gestacional, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, ruptura prematura de membranas, parto cesáreo, parto prematuro, baixo peso para idade gestacional e óbito fetal. As diferenças foram todas estatisticamente significativas tanto para gestações únicas quanto para gestações múltiplas [13]. Um estudo de coorte australiano investigou óbitos perinatais entre 3853 gestações predominantemente únicas expostas ao clomifeno. O risco de óbito perinatal (incluindo natimorto) foi maior do que para gestações não expostas (OR 1,5; IC95% 1,2-2,1) [14]. Os resultados desses dois estudos de coorte, que foram estatisticamente significativos mesmo para gestações únicas, sugerem um papel direto para o clomifeno, possivelmente devido à sua atividade antiestrogênica, que poderia afetar o desenvolvimento placentário e fetal [13,14].

Efeitos a longo prazo: sem dados. O caso do dietilestilbestrol (DES) levanta a questão das consequências a longo prazo (câncer, etc.) da exposição in utero a um estrogênio sintético, embora a duração da exposição ao clomifeno seja mais curta. A exposição in utero a outros hormônios, como hidroxiprogesterona, também parece ter efeitos adversos a longo prazo (câncer) [15]. No entanto, nossa pesquisa bibliográfica não identificou estudos sobre os efeitos a longo prazo da exposição in utero ao clomifeno.

NA PRÁTICA Esses dados e incertezas sobre as consequências da exposição in utero ao clomifeno devem ser levados em conta ao ponderar os danos e benefícios deste fármaco e ao escolher se deve ou não usá-lo para indução da ovulação.

Revisão produzida coletivamente pela Equipe Editorial: sem conflitos de interesse
©Prescrire Trecho de Rev Prescrire Dezembro 2025 Volume 45 N° 506 • Páginas 915-918

1. Metapreg (http://www.metapreg.org) é uma plataforma francesa, publicada em inglês, criada em 2020. Fornece acesso aos resultados de meta-análises de estudos epidemiológicos sobre os riscos associados ao uso de certos fármacos durante a gravidez. Essas meta-análises são atualizadas a cada 6 meses a 1 ano.
2. A razão de notificação proporcional (PRR) é definida como a razão entre a frequência com que um efeito adverso é relatado em relação a todos os relatos enviados sobre pacientes expostos ao fármaco de interesse e a frequência com que o mesmo efeito adverso é relatado em relação a todos os relatos enviados sobre pacientes que tomam outro fármaco. Um valor maior que 1 sugere que este efeito adverso pode ser causado pelo fármaco de interesse (ref 10).

Pesquisa bibliográfica e metodologia
A nossa pesquisa bibliográfica baseou-se na monitorização contínua da literatura realizada na biblioteca Prescrire, bem como na consulta sistemática de Briggs Drugs in Pregnancy and Lactation 12ª ed. e Martindale The Complete Drug Reference, e em pesquisas sistemáticas nas bases de dados Reprotox, Shepard’s Catalog of Teratogenic Agents e Teris. Também pesquisámos as bases de dados Embase (1996-semana 36 de 2025) e Medline (1946-semana 1 de setembro de 2025), e os websites das organizações ACOG, Agilio, AHRQ, ASRM committee opinions, BMJ Best Practice, Cngof, HAS, NICE e RCOG, até 11 de setembro de 2025. Esta revisão foi preparada utilizando a metodologia padrão da Prescrire, que inclui a verificação da seleção dos documentos e a sua análise, revisão externa e múltiplos controlos de qualidade.