Reações Adversas

Um grande estudo de coorte que analisou dados de mais de 37 milhões de pacientes com diabetes tipo 2, usando dois métodos diferentes, demonstrou um risco maior de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica com dulaglutida e exenatida.

No início de 2025, relatamos que um estudo epidemiológico dos EUA havia descoberto que injeções de semaglutida, agonista de GLP-1, estavam associadas ao risco aumentado de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica [1].

A neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica é um efeito adverso de todos os agonistas de GLP-1 e de tirzepatida, que também é um agonista do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)?

No final de 2025, novos estudos de coorte e uma meta-análise foram publicados sobre este assunto.

Dois grandes estudos de coorte e uma meta-análise sobre semaglutida: dados consistentes. Um estudo de coorte, usando dados de bancos de dados nacionais de saúde dinamarqueses para o período 2018-2023, demonstrou uma ligação entre injeções de semaglutida e a incidência de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica em pacientes com diabetes tipo 2 (2). A coorte consistiu em pacientes com diabetes tipo 2 que, em 2018, não tinham neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica e nunca haviam recebido semaglutida. O total de 106.454 pacientes que receberam uma injeção semanal de semaglutida durante o período do estudo foi comparado a 317.698 pacientes que não foram expostos à semaglutida. A incidência anual de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica foi de 22,8 por 100.000 pacientes no grupo semaglutida, versus 9,3 por 100.000 no grupo controle. Após ajuste para vários fatores de confusão, o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica pareceu ser duas vezes maior em pacientes expostos à semaglutida (hazard ratio [HR] 2,2; intervalo de confiança de 95% [IC95%] 1,5-3,1). O tempo mediano entre o início das injeções de semaglutida e o aparecimento desta neuropatia foi de cerca de 22 meses [2].

Outro estudo de coorte conduzido usando dados de registros nacionais dinamarqueses e noruegueses, com acompanhamento de até 5 anos, comparou o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica em pacientes com diabetes tipo 2 que haviam iniciado tratamento com semaglutida (cerca de 61.000 pacientes) ou uma gliflozina (cerca de 119.000 pacientes) entre 2018 e 2024. No geral, após ajuste para vários fatores de confusão, o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica pareceu ser duas vezes maior com exposição à semaglutida do que com exposição a uma gliflozina (HR ajustado 2,8; IC95% 1,7-4,8) [3].

Uma meta-análise de 78 ensaios comparativos randomizados, incluindo um total de 73.640 pacientes, demonstrou um risco aproximadamente quatro vezes maior de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica em pacientes expostos à semaglutida em comparação com o grupo controle (odds ratio [OR] 3,9; IC95% 1,0-15,0) [4].

Resultados mistos com semaglutida em 3 estudos usando a mesma plataforma de dados de saúde. Outro estudo de coorte explorou este risco usando dados agregados de saúde na plataforma TriNetX, que coleta registros médicos eletrônicos desidentificados de cerca de 200 milhões de pacientes, a maioria dos quais vive nos EUA [5,6]. Entre 2019 e 2023, cerca de 175.000 pacientes com diabetes que haviam iniciado tratamento com semaglutida foram comparados ao mesmo número de pacientes, pareados por várias características, que haviam iniciado tratamento com um fármaco hipoglicemiante diferente de um agonista de GLP-1. Neste estudo também, o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica pareceu ser duas vezes maior com semaglutida do que com outro fármaco hipoglicemiante após 2 anos de exposição (HR 2,4; IC95% 1,4-4,2). Este risco manteve-se após 4 anos de exposição (HR 2,1; IC95% 1,3-3,3), com um risco geral estimado ao longo de todo o período de exposição de 2,2 (IC95% 1,4-3,6) [5].

Dois outros estudos foram conduzidos usando o mesmo banco de dados em períodos semelhantes, mas com outro método de seleção, que reduziu o número de pacientes incluídos. Os participantes nessas coortes foram divididos em inúmeras subcoortes, e a duração do acompanhamento variou entre os grupos. Não houve análise do risco geral associado à semaglutida em toda a população de pacientes expostos (7,8). Todos esses resultados foram publicados entre dezembro de 2024 e abril de 2025, sem análise das inconsistências entre os estudos, em particular entre aqueles que usaram o mesmo banco de dados de saúde [7]. Esses dois estudos não demonstraram um aumento estatisticamente significativo no risco. No entanto, dadas suas fraquezas metodológicas, seus resultados são tênues e insuficientes para descartar um risco aumentado [7,8].

Com outros agonistas de GLP-1, também. Um grande estudo de coorte analisou dados de mais de 37 milhões de pacientes com diabetes tipo 2, para avaliar a associação entre agonistas de GLP-1 e neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica. Os autores analisaram dados de 14 bancos de dados contendo dados de reembolso e registros médicos (Observational Health Data Sciences and Informatics). Além da semaglutida, dois outros agonistas de GLP-1 foram avaliados: dulaglutida e exenatida. Os resultados sugerem que o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica não é específico da semaglutida [9]. Na análise de coorte que comparou pacientes que haviam iniciado tratamento com dulaglutida ou semaglutida, nenhuma diferença significativa foi demonstrada entre os dois grupos, o que sugere que ambas as substâncias carregam o mesmo nível de risco. Uma análise adicional mostrou um risco aumentado de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica com semaglutida (razão de taxa de incidência [IRR] 1,3; IC95% 1,1-1,5). Este também foi o caso quando uma definição mais específica do transtorno foi usada (IRR 1,5; IC95% 1,3-1,8). Com exenatida, o risco foi aumentado apenas com a definição mais específica do transtorno (IRR 1,6; IC95% 1,02-2,6). Esta análise tenderia a subestimar o risco de neuropatia óptica porque alguns dos bancos de dados usados excluíram pacientes com mais de 65 anos, que são mais propensos a desenvolver este transtorno [9].

Resultados semelhantes foram obtidos em um estudo de coorte, baseado em uma estrutura de emulação de ensaio-alvo, usando dados dos registros médicos de pacientes dos EUA [10]. Este estudo comparou o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica em pacientes com diabetes tipo 2 que haviam iniciado tratamento com semaglutida ou tirzepatida entre 2017 e 2023 (cerca de 80.000 pacientes), versus um grupo de pacientes que haviam iniciado tratamento com outro fármaco hipoglicemiante como insulina, metformina, etc. (cerca de 80.000 pacientes). No geral, após ajuste para vários fatores de confusão, o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica pareceu maior em pacientes expostos a agonistas de GLP-1 do que naqueles expostos a outro fármaco hipoglicemiante (HR 1,8; IC95% 1,01-3,1), com acompanhamento de 2 anos.

NA PRÁTICA. Vários estudos mostram um risco aumentado de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica após iniciar o tratamento com semaglutida. Os dados sobre semaglutida são particularmente robustos, mas outros dados sugerem que este efeito adverso é comum a todos os agonistas de GLP-1, incluindo tirzepatida, que também é um agonista de GIP. Em junho de 2025, o Comitê de Avaliação de Risco de Farmacovigilância (PRAC) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concluiu que a semaglutida está associada a um risco muito raro de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica. A EMA, portanto, recomendou que este efeito adverso fosse incluído no Resumo das Características do Medicamento (RCM), descrevendo-o como muito raro [11]. Os pacientes devem ser alertados de que, se desenvolverem sinais sugestivos de neuropatia óptica isquêmica, como perda súbita e indolor da visão em um olho, necessitam de exame oftalmológico urgente e devem interromper o tratamento com um agonista de GLP-1 ou tirzepatida até que as investigações tenham sido concluídas [12].