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Investigaciones

Los efectos secundarios más peligrosos de un medicamento a menudo se descubren cuando ya está en el mercado
(A drug’s most dangerous side effects often aren’t discovered until it’s on the market)
John Fauber
Milwaukee Journal Sentinel 18 de julio de 2019
https://www.jsonline.com/story/news/investigations/2019/07/18/arthritis-psoriasis-medications-drugs-deemed-safe-get-fda-warning/1747241001/
Traducido por Salud y Fármacos

En EE UU, todas las noches, una gran cantidad de comerciales de televisión muestran los beneficios de los medicamentos para tratar las enfermedades autoinmunes, como la psoriasis y la artritis reumatoide, y agregan un recordatorio sobre los riesgos que conllevan.

Tom Leith conoce sus posibles peligros mejor que la mayoría.

Durante los últimos 20 años, ha tomado tres medicamentos para su artritis reumatoide: Enbrel (etanercept), Orencia (abatacept) y Rituxan (rituximab).

Durante ese tiempo ha tenido al menos dos problemas médicos graves: una meningitis viral potencialmente mortal en 2017 y, poco tiempo después, una sospecha de tumor canceroso en su pulmón. Los médicos dicen que ambos podrían estar relacionados con los medicamentos, pero no hay forma de saberlo con certeza.

Estos medicamentos se conocen como medicamentos biológicos o simplemente biológicos. Estos productos, confeccionados a partir de organismos vivos, como las células animales, en lugar de productos químicos, han inundado el mercado en las dos últimas décadas, trayendo consigo promesas y engaños.

Estos medicamentos, al reducir la actividad del sistema inmunitario hiperactivo, pueden provocar una mejora sustancial, incluso la remisión. Pero al hacerlo, dejan a los pacientes más susceptibles a infecciones, a veces mortales, y a otros efectos secundarios graves.

En muchos casos, los problemas surgen después de que la FDA haya determinado que los medicamentos son seguros y efectivos, y haya autorizado su comercialización.

Según un análisis de Milwaukee Journal Sentinel, desde el año 2000, la FDA o los fabricantes de medicamentos han emitido advertencias, actualizaciones de seguridad o detectado señales potenciales de riesgo grave con el consumo de estos medicamentos al menos 25 veces.

De los 21 medicamentos biológicos que ha aprobado la FDA, 13 – 62% – han recibido la advertencia más estricta de la agencia, conocida como la “caja negra”. En la mayoría de los casos, las advertencias se agregaron al identificarse nuevos problemas tras su comercialización.

Este porcentaje es superior al porcentaje de advertencias que detectó un estudio de medicamentos nuevos en 2017. El estudio, publicado en JAMA, encontró que de 222 medicamentos que salieron al mercado entre 2001 y 2010, el 27% había recibido una advertencia de recuadro negro.

El riesgo individual por consumir medicamentos biológicos es bajo, pero abarca una gama creciente de problemas graves, incluyendo infecciones fúngicas invasivas; tuberculosis; infecciones bacterianas por listeria y legionela; septicemia; una infección viral del cerebro a menudo fatal; cáncer; insuficiencia cardíaca e insuficiencia hepática.

Además, en casos raros, los medicamentos pueden dejar a algunos pacientes que los usan para tratar enfermedades autoinmunes susceptibles a contraer otras enfermedades autoinmunes.

“Usted debe sopesar los riesgos, porque lo que está buscando en calidad de vida”, dijo Leith, de 64 años.

Cuando le diagnosticaron artritis reumatoide en 1983, los médicos le dijeron que en cinco años estaría en una silla de ruedas. Treinta y seis años después, todavía está caminando.

“No cambiaría nada”, dijo.

En un análisis anterior de los datos de la FDA, Journal Sentinel encontró informes que vinculaban los medicamentos biológicos con más de 500,000 efectos secundarios graves desde 2004, incluyendo más de 34.000 muertes
(https://www.jsonline.com/story/news/investigations/2019/05/30 / artritis-psoriasis-drogas-aspecto-más-oscuro-34-000-informes-muertes/1206103001/).

El análisis se centró en los 19 medicamentos que todavía están en el mercado. Se limitó a los medicamentos biológicos que se usan para tratar afecciones de la piel, articulaciones y el sistema gastrointestinal. Es decir, condiciones causadas por defectos en el funcionamiento del sistema inmunitario.

Si bien la base de datos de la FDA tiene limitaciones, incluyendo la falta de verificación de los informes y la posibilidad de que puedan haberse utilizado otros medicamentos, es la base de datos más grande y disponible públicamente, de las reacciones adversas asociadas con los medicamentos de venta con receta.

En todo caso, dicen los expertos, no incluye todos los incidentes potencialmente peligrosos.

“Estamos aprendiendo mucho que no sabíamos en el momento de la aprobación”, dijo Joseph Ross, profesor asociado de la Facultad de Medicina de Yale, que ha estudiado la seguridad de los medicamentos. “Nos lleva a cuestionar si deberíamos regularlos de manera diferente”.

Beneficio versus riesgo
Considere el caso de Raptiva (Efalizumab). En 2003, Genentech, el fabricante de medicamentos, presentó un informe optimista sobre Raptiva a la FDA, porque quería obtener el permiso de comercialización como tratamiento para la psoriasis.

La compañía dijo que, en base a los resultados de los ensayos clínicos, hubo pocos efectos secundarios graves y ninguna evidencia de aumento de infecciones.

“Los beneficios que han experimentado la mayoría de los sujetos tratados con Raptiva superan cualquier riesgo potencial e infrecuente”, dijo Genentech en su informe. “Raptiva ofrece una alternativa nueva, segura y eficaz a los pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave”.

La FDA dio su aprobación.

Entonces empezaron a aparecer los problemas.

Después de remitir los informes de los pacientes que experimentaron problemas a la FDA y de que los ensayos adicionales revelaran nuevos efectos secundarios, se emitieron advertencias sobre el riesgo de que Raptiva ocasionara: un trastorno de los glóbulos rojos potencialmente grave; susceptibilidad a una bacteria carnívora; neumonía; meningitis viral; e infecciones fúngicas invasivas.

En 2008, la FDA emitió una advertencia de “recuadro negro” por la asociación de Raptiva con infecciones potencialmente mortales (https://wayback.archive-it.org/7993/20170113073345/http:/www.fda.gov/NewsEvents /Newsroom/PressAnnouncements/2008/ucm116969.htm), incluyendo una infección cerebral viral rara, pero a menudo mortal, conocida como leucoencefalopatía multifocal progresiva o LMP.

Un año después, la FDA y la compañía anunciaron que Raptiva estaba siendo retirada del mercado porque se había asociado a infecciones cerebrales PML en cuatro usuarios, incluyendo tres muertes (https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-statement-voluntary-withdrawal-raptiva-us-market).

El análisis de los datos de la FDA que realizó Journal Sentinel mostró 1.470 informes de eventos adversos graves relacionados con el medicamento, incluyendo 189 muertes.

La portavoz de Genentech, Allison Neves, dijo que la decisión de retirar el medicamento se basó en la evaluación que hizo la compañía de su balance beneficio-riesgo.

“Se decidió que el perfil riesgo – beneficio había cambiado significativamente”, dijo. “La decisión se tomó en base a nuestro compromiso con la seguridad del paciente”.

Fue una decisión infrecuente en el mundo de los medicamentos biológicos.

“Ningún medicamento está libre de riesgos”
La FDA dice que emite advertencias de recuadro negro cuando se detecta un riesgo grave o potencialmente mortal, pero el perfil general de riesgo-beneficio del medicamento sigue siendo favorable.

De los 19 productos biológicos que hay en el mercado para tratar afecciones de la piel, articulaciones y el sistema gastrointestinal, 12 tienen advertencias de recuadro negro.

“Ahora sabemos mucho más sobre estos productos”, dijo Caleb Alexander, un experto en seguridad de medicamentos de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins.

Alexander dijo que hay una cierta cantidad de subjetividad en las decisiones de la FDA, incluyendo la forma en que incorpora la magnitud del riesgo, el nivel de incertidumbre, la necesidad del medicamento y la cantidad de personas que lo usan.

“A la FDA no le gusta elegir ganadores, ni elegir un solo producto”, dijo. “La FDA tolera bastante bien el riesgo”.

Dijo que cuando se retira un medicamento del mercado, la empresa suele tomar la decisión en función del costo potencial de las demandas frente a la pérdida de ingresos cuando se retira del mercado.

Nathan Arnold, portavoz de la FDA, señaló que “pueden surgir nuevos problemas de seguridad en cualquier momento, independientemente del tiempo se haya estado utilizando un medicamento o de su historial de seguridad”.

Arnold dijo que la FDA, antes de otorgar el permiso de comercialización, hace un intenso escrutinio de los medicamentos, pero reconoció que “queda mucho trabajo por hacer para monitorear los medicamentos aprobados a lo largo del tiempo” y dijo: “Ningún medicamento está exento de riesgos y no es raro descubrir nueva información después de que se ha comercializado un medicamento y lo ha utilizado un mayor número de pacientes”.

“El camino correcto para nosotros”
Cuando Leith fue diagnosticado con artritis reumatoide en 1983, a los 29 años, no se habían comercializado los medicamentos biológicos que ahora se utilizan para su tratamiento.

La artritis reumatoide, que causa inflamación, provocando hinchazón, dolor, rigidez y posibles lesiones en las articulaciones, afecta a más de un millón de estadounidenses.

Su tratamiento inicial fue a base de medicamentos genéricos, incluyendo esteroides y opioides, que le recetaron para controlar su dolor. Pudo continuar su trabajo como guardaparques en un Parque Estatal. También trabajó a tiempo parcial como agente de policía para varios departamentos.

Pero trabajar fue cada vez más difícil.

El trabajo de guardabosques requería caminar varias millas al día, cortar árboles muertos y algunas veces hacer reparaciones con herramientas.

Si necesitaba aflojar un tornillo, usaba una tubería para poder hacer más fuerza. A medida que aumentaba la hinchazón y el dolor, aumentó su uso de esteroides y analgésicos.

Los esteroides hicieron que fuera más susceptible a los rasgones y roturas de tendones y huesos, incluyendo una rotura de pierna en 1993, una rotura del tendón de Aquiles en 1995, y una rotura del manguito rotador en 2004.

“Lo logré superar”, dijo.

En 1998, la FDA aprobó Enbrel para el tratamiento de la artritis reumatoide.

Leith tomó el medicamento a principios de la década de 2000. Este tratamiento le permitió dejar los opioides.

Dijo que Enbrel, que se administra semanalmente por inyección, ayudó a controlar sus síntomas. Pudo caminar con menos dolor y tenía menos hinchazón en las articulaciones, pero después de unos tres años dejó de funcionar.

Su médico lo cambió a un biológico diferente, Orencia, administrado por infusión aproximadamente una vez al mes. Eso también funcionó durante varios años antes de perder su efectividad.

Alrededor de este tiempo, en 2006, Leith se jubiló anticipadamente por discapacidad.

Aproximadamente en 2010 comenzó el tratamiento con su tercer producto biológico, Rituxan.

Esto le ayudó a controlar su artritis hasta 2017 cuando, dos días después de recibir una infusión, sufrió una meningitis viral grave, una infección que inflama los tejidos que cubren el cerebro y la médula espinal.

Terminó en la unidad de cuidados intensivos durante una semana. Después de eso, pasó 30 días en casa conectado a una vía intravenosa por la que le administraban los medicamentos antivirales.

A principios de 2018, le encontraron un pequeño tumor en su pulmón. Dijo que los médicos sospechaban que era canceroso y podría estar relacionado con su medicamento. Recientemente le han diagnosticado cirrosis hepática no alcohólica y está en la lista de espera para recibir un trasplante.

Con los años, también le han extirpado más de 20 cánceres de células escamosas de la piel, de sus manos, brazos y cuero cabelludo. Dijo que los médicos creen que esos también pueden estar relacionados con el uso de productos biológicos.

Al igual que Raptiva, Genentech produce el Rituxan. Neves, la portavoz de la compañía, dijo que la revisión de los datos de seguridad que ha hecho la compañía muestra que la cirrosis no se ha identificado como un efecto secundario del Rituxan.

También señaló que los pacientes con artritis reumatoide, en general, tienen un mayor riesgo de cáncer y no hay evidencia de que los pacientes que usan Rituxan corran un riesgo adicional.

La portavoz reconoció que los usuarios de Rituxan tienen un mayor riesgo de infecciones virales y de otro tipo.

Después de que un periodista hiciera una investigación sobre el caso de Leith, dijo que le daría la información al equipo de seguridad de medicamentos de Genentech, que la ingresaría en su base de datos de seguridad de los eventos adversos reportados.

“Probablemente tuve todos los efectos secundarios que te advierten”, dijo Leith.

Aunque es imposible predecir cuánto tiempo vivirá un individuo con artritis reumatoide, las personas con la enfermedad tienen una esperanza de vida que puede ser 10 años más corta de lo normal.

“Creo que era el camino correcto para nosotros”, dijo la esposa de Leith, Kathy. “No sales de aquí con vida. Hemos tenido momentos muy buenos”.

Leith ahora está tomando un medicamento genérico no biológico, micofenolato, que también suprime el sistema inmune. Fue desarrollado originalmente para prevenir el rechazo de órganos en pacientes trasplantados, pero a veces se usa en personas con artritis reumatoide.

Leith dice que su artritis está controlada.

“Si pudiera hacerlo de nuevo, probablemente no cambiaría nada, dada la información disponible en ese momento”, dijo. “Los productos biológicos definitivamente mejoraron mi calidad de vida”.

“Siento que tengo una vida normal”
Muchos medicamentos biológicos están aprobados para tratar múltiples afecciones. Y para cada condición, hay una gama de resultados.

Para las enfermedades inflamatorias relacionadas con el intestino, como la colitis y la enfermedad de Crohn, las tasas de remisión con medicamentos biológicos están entre 20% y 30%, dijo David Rubin, profesor de medicina de la Universidad de Chicago, quien también trabaja como consultor para varias compañías que comercializan medicamentos biológicos

Entre el 40% y el 60% ven una mejora significativa, dijo Rubin, presidente electo del comité asesor científico de la Fundación Crohn & Colitis. En algunos ensayos clínicos realizados por la compañía, las tasas de remisión y de mejora significativa fueron incluso superiores.

Los efectos secundarios graves ocurren en aproximadamente el 1% de las personas menores de 60 años, y en el 5% al 6% de las mayores de 60 años, dijo Rubin.

“Las personas que están en estas terapias reconocen los beneficios”, dijo, y señaló que los pacientes también deben comprender los riesgos. “Se trata de conocer los resultados”.

Megan Starshak, de 35 años, fue diagnosticada en 2002 con colitis, una afección inflamatoria del colon que se debe a un mal funcionamiento del sistema inmunitario.

La enfermedad empezó a controlar su vida, causándole dolor abdominal, fatiga y la necesidad de ir al baño hasta 12 veces al día.

A menudo tenía miedo de salir porque no sabía si tendría cerca un baño.

“Me senté en mi departamento con mi perro”, dijo Starshak.

Durante unos años, trató de controlar la afección con medicamentos no biológicos. En 2008, recibió su primera infusión de Remicade y en pocos días comenzó a sentirse mejor. Su enfermedad ha estado en remisión desde entonces.

“Siento que tengo una vida normal”, dijo.

Starshak dijo que conoce los riesgos que conlleva el medicamento.

“Todo tiene sus pros y sus contras”, dijo. “Si no lo intentaba, hubiera tenido un 100% de posibilidades de tener una vida miserable”.

Un perfil de seguridad cambiante
En 1998, cuando Enbrel se aprobó para tratar la artritis reumatoide, pasó a ser en uno de los primeros medicamentos biológicos en el mercado.

Enbrel se conoce como un bloqueador del factor de necrosis tumoral (o TNF). Para aquellos sin enfermedades autoinmunes, el TNF se mantiene en equilibrio de forma natural. Al igual que los productos biológicos Humira y Remicade, Enbrel funciona a través de proteínas que producen las células para ayudar a controlar la inflamación.

Desde 2004, Enbrel se ha relacionado con 135.000 informes de eventos adversos graves, incluyendo 8.000 muertes, según el análisis realizado por Journal Sentinel de la base de informes de eventos adversos de la FDA.

Es posible que muchos pacientes no lean o comprendan la etiqueta o el prospecto completo, que generalmente es la hoja de papel doblada que se incluye en el empaque original, que contiene la lista completa de lo que se sabe sobre el medicamento.

Enbrel es un ejemplo de cómo el perfil de seguridad de un medicamento ha ido cambiando significativamente a lo largo de los años.

La etiqueta de 1998 dice que “existe la posibilidad” de que medicamentos como Enbrel afecten la capacidad de una persona para combatir infecciones y cánceres, pero el impacto de Enbrel sobre los cánceres y las infecciones “no se comprende completamente”.

Luego ofreció algunos puntos tranquilizadores:

  • Los resfriados y las infecciones sinusales fueron las infecciones más comunes.
  • En los ensayos clínicos con Enbrel, no se detectó un aumento de infecciones graves.
  • Las tasas de cáncer fueron similares a lo que se esperaba de pacientes que estaban en estudio.

La etiqueta 2018 (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/103795s5569lbl.pdf), después de 21 años en el mercado, es la culminación de numerosas actualizaciones, ofrece una formidable serie de advertencias. Las principales son las advertencias de recuadro negro por:

  • “Mayor riesgo de infecciones graves que conllevan hospitalización o la muerte, incluyendo la tuberculosis (TB), sepsis bacteriana, infecciones fúngicas invasivas (como histoplasmosis) e infecciones debidas a otros patógenos oportunistas”.
  • “Se ha informado de linfoma y otros tumores malignos, algunos mortales, en niños y adolescentes tratados con bloqueadores del TNF, incluido Enbrel”.

En retrospectiva, el lenguaje aprobado por la FDA en la etiqueta de 1998 era demasiado débil, dijo Michael Carome, médico del grupo de vigilancia Public Citizen.

“Es notable como ha aumentado la información sobre riesgos”, dijo.

Trish Hawkins, una portavoz de Amgen el fabricante de Enbrel, dijo que el medicamento ha llevado a mejoras significativas y que a menudo cambia la vida de los pacientes: “Si bien los cambios en la información de seguridad de un producto ocurren a lo largo del tiempo, a medida que se recopilan, analizan e incorporan más datos del mundo real y clínico, los beneficios de Enbrel superan sus riesgos”.

“Soy bastante afortunado”
A principios de la década de 2000, las advertencias sobre la mielitis transversa comenzaron a aparecer en las etiquetas de algunos medicamentos biológicos que bloquean el TNF (en inglés tumor factor necrosis).

La mielitis transversa es una de varias afecciones que involucran la inflamación de las células nerviosas y que pueden ocurrir en personas que usan productos biológicos. La afección puede causar dolor, debilidad y parálisis de los brazos y las piernas. A menudo ocurre después de las infecciones.

Según la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple, se estima que 33.000 estadounidenses tienen algún tipo de discapacidad causada por mielitis transversa. La EM es una afección relacionada y a menudo incapacitante del sistema nervioso central. En casos raros, también se ha asociado con el uso de bloqueadores de TNF, según la información que aparece en las etiquetas de los medicamentos.

Según el análisis del Journal Sentinel, desde 2004, se han reportado a la FDA más de 400 casos de diversas formas de mielitis en personas que toman productos biológicos.

Jeremy Bennett, de 44 años, de Columbus, Ohio, ha recibido tratamiento con medicamentos biológicos durante ocho años, y ahora enfrenta los efectos de la mielitis transversa.

Bennett sufría psoriasis grave desde la adolescencia, pero ninguno de los medicamentos tradicionales funcionaba bien. También desarrolló una afección relacionada, la artritis psoriásica, que se manifestó con dolor en la cadera cada vez que caminaba sobre concreto.

Luego, a los 36 años, Bennet empezó a recibir tratamiento con Enbrel. En cuestión de meses, su psoriasis desapareció.

Sin embargo, el verano después de empezar el tratamiento con Enbrel, comenzó a sentir entumecimiento en la punta de los dedos. Se realizaron pruebas, pero no se pudo encontrar la causa. El entumecimiento desapareció, pero regresó unos meses después.

Entonces, una noche se despertó y todo su brazo derecho estaba entumecido.

“Traté de sacudirlo, pero no desaparecía”, dijo.

Se realizó una batería de pruebas y escáners, incluyendo una resonancia magnética.

“El médico llama y dice: ‘Tenemos algo aquí’”, recordó Bennett.

Fue diagnosticado con mielitis transversa. Para entonces, la condición se había vuelto extremadamente dolorosa y se había extendido a su cuello. Por un tiempo, el entumecimiento se extendió a su pierna derecha, por lo que se vio obligado a caminar con un bastón.

Bennett dijo que sus médicos suponían que Enbrel podía haber jugado un papel en la afección y lo discontinuó inmediatamente No se sabe si Enbrel causó la mielitis transversa o fue un catalizador.

De todos modos, nunca volvió a tomar Enbrel, lo que hizo que su psoriasis regresara.

Ahora está usando el biológico Cosentyx, que funciona de manera diferente a Enbrel. Dijo que sabe que hay riesgos con Cosentyx: “Al principio tenía miedo”, pero a diferencia de Enbrel, no lleva una advertencia de recuadro negro.

Bennett dijo que Cosentyx es aproximadamente un 90% más efectivo que Enbrel para controlar su psoriasis y la artritis relacionada.

Bennett, quien ahora trabaja para la Asociación de mielitis transversa, dijo que tiene algo de dolor nervioso permanente en el brazo, pero que puede usarlo.

“Soy bastante afortunado en comparación con algunas personas que conozco”, dijo. “Conozco algunas que están paralizadas”.

creado el 1 de Noviembre de 2019


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