Salud y Fármacos

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Investigaciones

Colelitiasis inducida por fármacos
Revue Prescrire 2019; 38 (418): 586-589
Traducido por Salud y Fármacos

Resumen

  • Los factores de riesgo para el desarrollo de colelitiasis incluyen: factores genéticos, la edad, sexo femenino, pérdida rápida de peso, dietas hipercalóricas, obesidad, cirrosis y trastornos hemolíticos. A veces puede estar causada por fármacos.
  • Muchas veces resulta difícil establecer una relación entre un fármaco y la colelitiasis. Los mecanismos implicados son varios, a veces combinados, y a menudo inciertos. Algunos fármacos, o sus metabolitos, precipitan en la vesícula biliar y se convierten en un componente de los cálculos biliares. Otros fármacos alteran la composición de la bilis o producen un descenso de la contractibilidad de la vesícula biliar.
  • Los principales fármacos conocidos por causar colelitiasis son: los anti-infecciosos, incluyendo ceftriaxona y voriconazol; los análogos de la somatostatina; los estrógenos; los fibratos y la ezetimiba; y el dipiridamol.
  • Si se identifica una coletitiasis inducida por un fármaco, debería reevaluarse el balance riesgo-beneficio del fármaco para ese paciente. Si es aceptable, en ocasiones la retirada del fármaco logra la desaparición de los cálculos biliares, y por tanto evita complicaciones graves.

La colelitiasis se refiere a la presencia de piedras o cálculos en la vesícula biliar. Es un trastorno frecuente, particularmente en mujeres y en personas mayores de 40 años, y normalmente es asintomática. Cuando es sintomática, la manifestación más frecuente es el cólico biliar. Pueden surgir complicaciones, incluyendo colecistitis, colangitis o pancreatitis agudas, a veces con consecuencias graves [1-3].

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de cálculos biliares son factores genéticos, pérdida rápida de peso, dietas hipercalóricas, obesidad, cirrosis y trastornos hemolíticos. A veces puede estar causada por fármacos.

¿Cuáles son los principales fármacos implicados? ¿Cuáles son los mecanismos que exponen a los pacientes al riesgo de colelitiasis? Este artículo proporciona algunas respuestas procedentes de nuestra búsqueda bibliográfica.

Muchas veces resulta difícil establecer una relación entre un fármaco y la colelitiasis
Como con todos los tipos de colelitiasis, la colelitiasis inducida por fármacos a menudo es asintomática. En ocasiones se producen cólicos biliares, y en raras ocasiones, cursan con complicaciones, incluyendo colecistitis, colangitis o pancreatitis agudas [4-9].

Muchas veces resulta difícil establecer una relación entre un fármaco y la colelitiasis debido a la alta prevalencia de este trastorno en la población general, la ausencia frecuente de síntomas y el lapso de tiempo entre el inicio de la administración del fármaco y la aparición de los síntomas o complicaciones, que en ocasiones puede ser prolongado [1,4,5,9]. A veces la retirada del fármaco ocasiona la desaparición de los cálculos biliares [5].

Alteración de la composición de la bilis o de la contractibilidad de la vesícula biliar
Los fármacos pueden exponer a los pacientes a riesgo de colelitiasis mediante varios mecanismos que pueden actuar de forma combinada. Algunos fármacos, o sus metabolitos, precipitan en la vesícula biliar y se convierten en un componente de los cálculos biliares [4,5,9-12]. Algunos fármacos alteran la composición de la bilis aumentando la secreción de colesterol, reduciendo la concentración de las sales biliares o incrementando la concentración de bilirrubina (relacionado con efectos hemolíticos) [5,13,14]. Otros fármacos conllevan un riesgo de formación de cálculos biliares al reducir la contractibilidad de la vesícula biliar [5,13]. En muchos casos se desconocen los mecanismos implicados en la colelitiasis inducida por fármacos [5-7].

Anti-infecciosos: ceftriaxona, voriconazol, rilpivirina, atazanavir. La ceftriaxona es una cefalosporina inyectable de tercera generación con una semi-vida larga y que se excreta parcialmente a través de la bilis. Precipita en la bilis y forma cálculos biliares que desaparecen tras su retirada. Estos cálculos biliares suelen ser asintomáticos en la mayoría de los casos. Pueden identificarse signos clínicos y ecográficos unos días después del comienzo de la administración del fármaco [4,5,9,15].

El voriconazol es un antifúngico tipo azol. Causa colelitiasis que puede llegar a complicarse con una colecistitis [6,16].

La rilpivirina es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos. En los ensayos clínicos, la colelitiasis, el cólico biliar y la colecistitis fueron más frecuentes en los tratados con rilpivirina que en los que recibieron efavirenz, otro inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos [8].

Atazanavir, un inhibidor de la proteasa para el tratamiento del VIH causa cálculos biliares y renales [5,17,18]. El análisis espectrofotométrico de algunos cálculos (renales) mostró cristales de atazanavir [11].

Análogos de la somatostatina. Los análogos de la somatostatina favorecen la formación de cálculos biliares, principalmente en la vesícula biliar [5,19], al disminuir su contractibilidad [5].

Durante un ensayo clínico en el que se compararon dos dosis de pasireotida en 162 pacientes, se notificaron cálculos biliares en aproximadamente el 30% de los mismos, sin diferencias entre las dosis [20].

Estrógenos y progestágenos. Los estrógenos favorecen la formación de cálculos biliares en mujeres menopáusicas tratadas con terapia de sustitución hormonal [5,13,21].

Los anticonceptivos orales están implicados, principalmente, cuando la dosis diaria de estrógenos es mayor a 50 microgramos [5,14].

Los estrógenos conllevan un riesgo de colelitiasis al aumentar la secreción de colesterol en la bilis [13,14].

El dietilestilbestrol, un estrógeno no esteroideo empleado en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata, también conlleva un riesgo de colelitiasis [22].

En un estudio de cohortes con 16.000 mujeres y un periodo de seguimiento de 5 años, se observó un aumento moderado de los trastornos de la vesícula biliar entre las que tenían implantes que contenían levonorgestrel en comparación con las que usaban dispositivos intrauterinos sin progestágenos u optaban por la esterilización [5].

Se han notificado casos de colelitiasis asociados a la administración intramuscular prolongada de medroxiprogesterona para la prevención de la hipersexualidad en hombres. La medroxiprogesterona parece disminuir la contractibilidad de la vesícula biliar y aumentar la concentración de colesterol en la bilis [5,10,13].

Fibratos, ezetimiba. Se han notificado casos de cálculos biliares con fibratos. Estos incrementan la secreción de colesterol en la bilis [5,9,13,14,23].

Ezetimiba, un antihipercolesterolemico, inhibe la absorción intestinal de colesterol y conlleva un riesgo de formación de cálculos biliares, colecistitis y pancreatitis [23-25].

Dipiridamol. Dipiridamol, un antiagregante plaquetario, causa colelitiasis, que en ocasiones se acompaña de colangitis. Se ha hallado en cálculos biliares [5,9,10,26]. La continuación del tratamiento, incluso a dosis inferiores, conlleva un riesgo de recurrencia de las complicaciones [9].

Y también…
Se han notificado casos de formación de cálculos biliares con otros fármacos, incluyendo: agomelatina, un antidepresivo; deferasirox, un quelante del hierro; febuxostat, un hipouricémico; análogos del GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) como la liraglutida, empleada en la obesidad o la diabetes (particularmente mediante la pérdida de sobrepeso); y la teduglutida, un análogo GLP-2 empleado en pacientes con síndrome del intestino corto [5,27-32].

Se ha sugerido una relación entre la ciclosporina y un aumento del riesgo de colelitiasis durante el primer año tras un trasplante de corazón, aunque existen dudas dada la presencia de otros factores de riesgo en este tipo de pacientes [10,13].

En la práctica
Antes de prescribir un fármaco conocido por exponer a los pacientes al riesgo de colelitiasis, debe valorarse la presencia de otros factores de riesgo para la formación de cálculos biliares, para evitar la multiplicación de los riesgos.

Cuando un paciente presenta un cólico biliar relacionado con una colelitiasis, debería considerarse si puede ser de origen farmacológico, entre otras posibles causas. A continuación, debe reevaluarse el valor del fármaco implicado y considerar su retirada, ya que en ocasiones supone la desaparición de los cálculos biliares, evitando así las complicaciones y su tratamiento [4].

Revisión producida de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflictos de intereses

Búsqueda bibliográfica y metodología
Revisión basada en datos publicados: en Prescrire hasta mayo de 2018; en “Martindale: The Complete Drug Reference” (versión electrónica, http://www.medicinescomplete.com) último acceso 30 de abril de 2018; en “UpToDate”(versión electrónica, http://www.uptodate.com) último acceso 30 de abril de 2018.

Esta revisión se preparó siguiendo la metodología estándar de Prescrire, incluyendo en particular: verificación de la selección de documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.

  1. “Traitement de la lithiase vésiculaire” Rev Prescrire 1995; 15 (149): 209-211.
  2. Zakko SF et al. “Uncomplicated gallstone disease in adults” UpToDate: 16 páginas.
  3. “Lithiases vésiculaires: individualiser le traitement” Rev Prescrire 1992; 12 (116): 145-148.
  4. “Précipitations biliaires induites par la ceftriaxone (Rocéphine°). Un effet indésirable qui peut induire en erreur” Rev Prescrire 1991; 11 (111): 479.
  5. “Martindale The Complete Drug Reference” The Pharmaceutical Press, Londres.
  6. “Voriconazole: lithiase biliaire et cholécystite” Rev Prescrire 2005; 25 (265): 668.
  7. “Liraglutide and obesity. Still no satisfactory weight loss drug” Prescrire Int 2016; 25 (167):5-8.
  8. “Rilpivirine. First-line treatment of HIV infection: efavirenz is better documented” Prescrire Int 2012; 21 (132):262-265.
  9. “Gallstones containing dipyridamole” Prescrire Int 1999; 8 (39): 20.
  10. Larrey D and Michel H“Pathologie biliaire due aux médicaments” Gastroenterol Clin Biol 1993, 17: H59-H65.
  11. “Atazanavir et lithiases urinaires” Rev Prescrire 2009; 29(313):833.
  12. “Aripiprazole: just another neuroleptic” Prescrire Int 2005; 14 (79): 163-167.
  13. “Lithiase biliaire, cholécystite acalculeuse, cholécystite à éosinophiles, lithiase biliaire médicamenteuse”. En: Godeau P et al. “Traité de médecine” 4ª ed., Flammarion, París 2004: 1313-1319.
  14. Bennett JC et al. “Maladies responsables d’une cholestase”. En: “Cecil. Traité de Médecine Interne” 1ª ed., Flammarion, París 1997: 810-816.
  15. “Ceftriaxone et calcium: interactions mortelles chez des nouveaunés” Rev Prescrire 2007; 27 (282): 273.
  16. European Commission “SPC-Vfend” 19 de febrero de 2018: 100 páginas.
  17. “Atazanavir. First-line treatment: fewer gastrointestinal disorders but more cases of jaundice and a risk of torsades de pointes” Prescrire Int 2009; 18 (101): 104.
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  19. “Pasireotide in acromegaly. After treatment failure: better than pegvisomant” Prescrire Int 2016; 25 (168): 38-39.
  20. “Pasireotide. For lack of a better option” Prescrire Int 2013; 22 (143):257-259.
  21. “8-2. Patientes ménopausées” Rev Prescrire 2018; 38 (416 suppl. Interactions médicamenteuses).
  22. “1-5. Patients ayant un cancer de la prostate” Rev Prescrire 2018; 38 (416 suppl. Interactions médicamenteuses).
  23. “2-6. Patients ayant une hyperlipidémie” Rev Prescrire 2018; 38 (416 suppl. Interactions médicamenteuses).
  24. “Ézétimibe: le profil d’effets indésirablesse précise” Rev Prescrire 2005; 25 (261): 350.
  25. “Ezetimibe. The French authorities gradually confirm the lack of benefit” Prescrire Int 2010; 29 (107): 115.
  26. “Bile stones containing dipyridamole” Prescrire Int 1994; 3 (9): 14.
  27. “Agomelatine: a review of adverse effects” Prescrire Int 2013; 22 (136): 70-71.
  28. European Commission “SPC-Exjade” 19 de abril de 2018: 64 páginas.
  29. European Commission“SPC-Adenuric” 5 de marzo de 2018: 33 páginas.
  30. “13-1. Patients obèses” Rev Prescrire 2018; 38 (416 suppl. Interactions médicamenteuses).
  31. “Incrétino mimétiques agonistes GLP-1: exénatide, liraglutide, etc.” Rev Prescrire 2018; 38 (416 suppl. Interactions médicamenteuses).
  32. “Teduglutide. For patients requiring permanent parenteral nutrition for short bowel syndrome” Prescrire Int 2016; 25 (168): 34-35.
creado el 1 de Noviembre de 2019


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