Salud y Fármacos

Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante

Agencias Reguladoras

Investigaciones

Revisiones integradas de medicamentos en la FDA: preocupaciones legales y conocimiento perdido (Integrated drug reviews at the US Food and Drug Administration—Legal concerns and knowledge lost)
Matthew Herder, Christopher J. Morten; Peter Doshi
JAMA Intern Med. 2 de marzo de 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0074
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2762578
Traducido por Salud y Fármacos

Cuando la FDA aprueba un nuevo medicamento, la ley federal requiere la divulgación pública de los documentos de la revisión preparados por las distintas disciplinas científicas (por ejemplo, clínica, toxicología, estadística) [1]. Estas revisiones científicas se publican en el sitio web de FDA Drugs @ FDA (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm). En muchos casos, los datos y el análisis contenidos en esas revisiones han demostrado ser útiles para la salud pública.

Un ejemplo bien conocido es el del estudio de seguridad a largo plazo del celecoxib en la artritis, denominado (CLASS) por las iniciales del estudio en inglés, que se publicó en 2000 [2]. El artículo informó que después del seguimiento a largo plazo (6 meses), el tratamiento con celecoxib (Celebrex) “se asoció con una menor incidencia de úlceras sintomáticas y/o complicaciones de úlceras” [2: 1247] en comparación con el ibuprofeno y el diclofenaco, ofreciendo así apoyo a la afirmación de que celecoxib era una alternativa más segura que otros antiinflamatorios no esteroideos. El ensayo CLASS fue financiado por el fabricante de celecoxib y creado por sus empleados e investigadores académicos que también fueron consultores del fabricante [2]. Sin embargo, investigadores independientes utilizaron las revisiones científicas de la FDA que estaban disponibles públicamente para cuestionar el reclamo de seguridad para celocoxib [3]. Encontraron que:

La publicación del ensayo CLASS difiere del protocolo original en: resultados primarios, análisis estadístico, duración del ensayo y conclusiones. En particular, los datos no publicados [que figuran en una revisión científica de la FDA] muestran que en la semana 65, el celecoxib se asoció con un número similar de complicaciones de úlceras al que se presentan con diclofenaco e ibuprofeno. [3: 2398]

En junio de 2019, la FDA anunció que las revisiones científicas individuales estaban siendo reemplazadas por revisiones integradas [4]. En lugar de que cada disciplina científica escriba su propia revisión, las disciplinas generarán colectivamente una revisión integrada, un “documento colaborativo con aportes de clínica, farmacología clínica, bioestadística, revisores de toxicología y otras disciplinas según los problemas planteados por la solicitud” [4]. La FDA declaró que la medida tiene la intención de “mejorar la claridad de las evaluaciones [de la FDA] con respecto a los beneficios y riesgos de los nuevos medicamentos, y mejorar … la comunicación sobre las bases que se utilizan para las aprobaciones de medicamentos nuevos”[4]. Sin embargo, en nuestra opinión, las revisiones integradas probablemente no logren los objetivos establecidos por la agencia y más bien introducirán nuevos problemas. En este Punto de Vista (Viewpoint), elaboramos un documento sobre las preocupaciones expresadas en un comentario público [5] a la FDA, que fue redactado y organizado por dos de nosotros (M.H. y P.D.) y firmado por 54 académicos e investigadores.

A veces, el gran volumen de información en las revisiones científicas de la FDA ha ocultado información importante de seguridad [6]. Sin embargo, es dudoso que los médicos y otras personas que recetan medicamentos tengan tiempo para examinar estos documentos, por integrados que sean, para obtener información clínicamente relevante. Si el objetivo de la agencia es comunicar mejor los riesgos y los beneficios del uso de un medicamento a los médicos, es probable que otras herramientas sean mas efectivas, como el Cuadro de Datos del Medicamento, una propuesta que la agencia habría podido adoptar en múltiples oportunidades [7].

El reemplazo de las revisiones científicas individuales de la FDA por revisiones integradas también tiene implicaciones para la salud pública, porque la información que muchos investigadores consideran esencial puede perderse. Las revisiones individuales de medicamentos generalmente contienen una variedad de información importante que nunca aparece en los artículos publicados, como los detalles de los protocolos de ensayos clínicos y los planes de análisis estadísticos, los conjuntos completos de indicadores de eficacia y eventos adversos, los análisis de los mismos datos realizados por la FDA y por el patrocinador del estudio, detalles sobre los requisitos de estudios pos comercialización y la opinión de cada revisor individual de la FDA sobre si se debe aprobar la solicitud (los revisores pueden estar en desacuerdo). Una enorme cantidad de investigación se ha basado en estas revisiones, como se explica en el comentario público [5]. Los firmantes del comentario argumentaron que la pérdida de información minuciosa y detallada en las revisiones integradas puede afectar negativamente las revisiones sistemáticas, la investigación sobre los procesos para el desarrollo y aprobación de medicamentos y la creación de herramientas de toma de decisiones para consumidores, médicos y otros profesionales de la salud.

Además, el reemplazo de revisiones individuales con revisiones integradas podría exponer a la agencia a desafíos legales. En 2007, después de una serie de fallas regulatorias, como los problemas con rofecoxib (Vioxx) y valdecoxib (Bextra) [8], y reconociendo la importancia de la divulgación pública de los documentos de aprobación de medicamentos de la FDA, el Congreso promulgó una ley que requiere la publicación de los documentos de aprobación de medicamentos [1]. Específicamente, la ley federal requiere que la FDA publique una:

Revisión resumida que documente las conclusiones de todas las disciplinas que participan en la revisión del medicamento, observando cualquier problema crítico y desacuerdos con el solicitante y dentro del equipo de revisión, así cómo la forma en que se resolvieron, recomendaciones para la acción y una explicación de cualquier falta de acuerdo con las conclusiones de la revisión [1]. La ley también estipula que “una revisión científica de una solicitud se considera responsabilidad del revisor y una vez finalizada no será alterada ni por la administración ni por el revisor” [1]. Por lo tanto, la ley de 2007 asumió la preparación de revisiones científicas individuales y fue explícito sobre la necesidad de que estas revisiones se publiquen de forma inalterada.

Los tribunales aún tienen que determinar si las revisiones integradas son consistentes con la ley federal correspondiente. Una de las razones es que es más probable que se produzca un problema judicial después de que la FDA implemente completamente el uso de revisiones integradas. Sin embargo, si las revisiones integradas incluyeran una única evaluación de un medicamento, se podría decir que no cumplen con el mandato de la ley de revelar las “conclusiones de todas las disciplinas que participan en la revisión” [1]. Además, si los científicos de la FDA ya no generan revisiones científicas individuales, pero en cambio son coautores de una única revisión integrada, esto podría constituir una alteración prohibida del trabajo de cada revisor individual. Si, durante el desarrollo de una revisión integrada, los desacuerdos entre los revisores se minimizan u omiten por completo, eso también podría violar la ley federal. También puede ir en contra de la iniciativa Equal Voice de la FDA [9], que es un conjunto de prácticas que la agencia estableció en 2008 para garantizar que las opiniones discrepantes dentro de los equipos de revisión de medicamentos se tienen en cuenta durante el proceso de aprobación de medicamentos. Entre otras cosas, la iniciativa Equal Voice requiere que las opiniones discrepantes se documenten, conserven y publiquen, y que los supervisores que anulen a los revisores individuales o los documentos de las disciplinas, lo documenten y publiquen sus razones para hacerlo.

La primera vez que la FDA usó el formato integrado de revisión fue para la aprobación en 2019 de un medicamento contra el VIH (dolutegravir / lamivudina [Dovato]), y sirvió para identificar algunos de estos problemas. La agencia no publicó revisiones científicas individuales porque no se escribió ninguna. La ley federal solo requiere la publicación de cualquier “[d] documento generado en relación con la revisión de la solicitud” [1]. Si, para empezar, las revisiones científicas individuales nunca se escriben, no hay nada que publicar, un vacio legal de la ley de 2007 que no fue apreciado en el momento.

En resumen, la práctica de larga data de la FDA de generar y publicar revisiones científicas individuales ha sido de gran ayuda para la salud pública, en gran parte debido a los detalles contenidos en estas revisiones. A pesar de la importancia de las revisiones científicas individuales, la FDA las está eliminando gradualmente. Si bien la implementación del uso de revisiones integradas llevará tiempo, no hay indicios de que la agencia planee revisar su decisión. Si el objetivo de la FDA es eludir su obligación legal de preparar y divulgar públicamente revisiones científicas individuales, puede ser necesaria una acción del Congreso o un litigio. Para que la FDA gane y mantenga la confianza del público, sus procesos de toma de decisiones deben ser transparentes y se debe priorizar la divulgación pública de información detallada, integral y sin tachaduras. La agencia puede cumplir mejor su objetivo de mejorar la comprensión pública y clínica de su proceso de revisión creando mejores resúmenes de sus revisiones científicas individuales, no reemplazándolas.

Conflictos de Interés: El Sr. Herder informó haber recibido honorarios del Patented Medicine Prices Review Board (el regulador nacional de precios de Canadá). El Dr Morten ha recivido honorarios de Yale University’s Collaboration for Research Integrity and Transparency, que tiene financiación de Arnold Ventures. Dr Doshi ha recibido becas de Laura and John Arnold Foundation, American Association of Colleges of Pharmacy, Patient-Centered Outcomes Research Institute, Cochrane Methods Innovation Fund, y el UK National Institute for Health Research; ha recibido bolsas de viaje de European Respiratory Society and Uppsala Monitoring Centre; es editor The BMJ y miembro no remunerado de Reagan-Udall Foundation para la FDA.

Funding/Support: Beca CIHR PJT 156256 from the Canadian Institutes of Health Research (Mr Herder).

Rol del financiador: Los financiadores no han participado ni en el diseño ni en la implementación, ni análisis del estudio, ni han tenido nada que ver con la publicación de este artículo.

Referencias

  1. Food and Drug Administration Amendments Act of 2007, 21 USC §355(l).
  2. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000;284(10):1247-1255. doi:10.1001/jama.284.10.1247PubMedGoogle ScholarCrossref
  3. Hrachovec JB, Mora M. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA. 2001;286(19):2398. doi:10.1001/jama.286.19.2398PubMedGoogle Scholar
  4. Regulations.gov. New drugs regulatory program modernization: improving approval package documentation and communication. https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-2012-0001. Accessed September 17, 2019.
  5. Doshi P, Herder M, Alexander GC, et al. Re: docket No. FDA-2019-N-2012 (“New Drugs Regulatory Program Modernization: Improving Approval Package Documentation and Communication”). https://www.regulations.gov/contentStreamer?documentId=FDA-2019-N-2012-0010&attachmentNumber=1&contentType=pdf. Accessed November 27, 2019.
  6. Schwartz LM, Woloshin S. Lost in transmission—FDA drug information that never reaches clinicians. N Engl J Med. 2009;361(18):1717-1720. doi:10.1056/NEJMp0907708PubMedGoogle ScholarCrossref
  7. Schwartz LM, Woloshin S. The Drug Facts Box: improving the communication of prescription drug information. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(suppl 3):14069-14074. doi:10.1073/pnas.1214646110PubMedGoogle ScholarCrossref
  8. Kesselheim AS, Mello MM. Confidentiality laws and secrecy in medical research: improving public access to data on drug safety. Health Aff (Millwood). 2007;26(2):483-491. doi:10.1377/hlthaff.26.2.483PubMedGoogle ScholarCrossref
  9. Center for Drug Evaluation and Research. Equal voice: discipline and organizational component collaboration in scientific and/or regulatory decisions. https://www.fda.gov/media/79353/download. Accessed December 3, 2019.
creado el 27 de Mayo de 2020


Free Trial
How to help?



Search


Search terms

Search for exact phrase
+ Advanced search
Search for

From

To

Section