Salud y Fármacos

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Investigaciones

Riesgo de arritmia ventricular debido al tratamiento con hidroxicloroquina-azitromicina para COVID-19 (Ventricular Arrhythmia risk due to hydroxychloroquine-azithromycin treatment for COVID-19)
Simpson TF, Kovacs RJ, Stecker EC
Cardiology Magazine, 29 de marzo de 2020
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-covid-19
Traducido por Salud y Fármacos

Puntos clave
A continuación, se describen las consideraciones de seguridad para el uso hospitalario y ambulatorio de la hidroxicloroquina y la cloroquina.

La investigación clínica preliminar e in vitro sugiere que la hidroxicloroquina sola y en combinación con azitromicina podría ser un tratamiento efectivo para COVID-19.

Un pequeño estudio en Francia, no aleatorio, que inscribió a 26 pacientes tratados y 16 controles mostró que la hidroxicloroquina sola o en combinación con azitromicina acortó el tiempo de resolución de la eliminación viral de COVID-19 [1].

En base a este estudio, en muchos países, los médicos han comenzado a usar estos medicamentos en la práctica clínica, y se están iniciando múltiples ensayos clínicos aleatorios. Sin embargo, la cloroquina, la hidroxicloroquina y la azitromicina prolongan el intervalo QT, lo que genera preocupación sobre el riesgo de muerte arrítmica por el uso individual o concurrente de estos medicamentos.

Tanto las preocupaciones con respecto al riesgo de mortalidad, como la intensidad dl monitoreo del espacio QT y de la arritmia deben considerarse en el contexto de varios factores mitigantes:

  1. La duración del uso de estos medicamentos para la infección por COVID-19 es corta (5 a 10 días para la enfermedad aguda).
  2. Si bien el uso de medicamentos que prolongan el intervalo QT se ha asociado con un mayor riesgo de muerte, para algunos pacientes este riesgo puede ser menor que el beneficio potencial del tratamiento con COVID-19.
  3. Acelerar la eliminación viral de COVID-19 acarrea beneficios potenciales para la salud de la población.

Recomendamos encarecidamente la inscripción de pacientes en protocolos de investigación clínica, siempre que estén disponibles. Todo uso clínico que ocurra fuera de un entorno de investigación debe asegurar que los beneficios que se anticipan contrarrestan los riesgos.

Hoy, hay cierta esperanza en obtener beneficios de la hidroxicloroquina, pero hay poca evidencia. Es probable que eso cambie rápidamente, ya que hay muchos estudios clínicos en curso.

Arritmogenicidad de la hidroxicloroquina y la azitromicina
La prolongación del espacio QT inducida por fármacos se ha utilizado durante mucho tiempo como indicador indirecto del mayor riesgo de torsades de pointes (TdP) asociado a fármacos, una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente letal. Sin embargo, la relación entre la prolongación del intervalo QT y el riesgo de TdP es imperfecta y compleja. El riesgo de TdP no es una función lineal de la duración del espacio QT ni de la magnitud del cambio; algunos medicamentos que prolongan el QTc no se asocian con un aumento de la muerte arrítmica [2,3].

Aunque solo una pequeña proporción de pacientes con prolongación de QTc sufre TdP, la prolongación de QT asociada al fármaco se asocia con una mayor mortalidad arrítmica y no arrítmica y, por lo tanto, sigue siendo una medida importante de la seguridad del fármaco [4,5].

La cloroquina, y su derivado más contemporáneo, la hidroxicloroquina, se han utilizado en la clínica durante más de medio siglo como terapias eficaces para el tratamiento de algunas malarias, lupus y artritis reumatoide. Los datos muestran que ambos agentes inhiben la iKr y prolongan levemente el QT.

A pesar de estos hallazgos, en el mudo se han utilizado varios cientos de millones de ciclos de cloroquina, lo que lo convierte en uno de los medicamentos más utilizados en la historia, sin que la OMS haya recibido informes de muertes por arritmia [4].

No obstante, como en la mayoría de los países no hay un sistema activo de vigilancia de la seguridad de los medicamentos, la validez de estas observaciones es limitada.

No hay evidencia farmacodinámica de que la azitromicina, un antibiótico macrólido de uso frecuente, sea un inhibidor fuerte de iKr. Los estudios epidemiológicos han estimado un exceso de 47 muertes cardiovasculares, presumiblemente por arrítmia por cada millón de tratamientos completos, aunque estudios recientes sugieren que esto puede ser una sobreestimación [6, 7].

Hay pocos datos para evaluar la seguridad de la terapia de combinación, sin embargo, los estudios in vivo no han mostrado efectos arrítmicos sinérgicos de la azitromicina con o sin cloroquina [8].

Se sabe que varios factores contribuyen a aumentar el riesgo de TdP inducida por fármacos, como ser del sexo femenino, la enfermedad cardíaca estructural, los síndromes congénitos de QT largo, los trastornos electrolíticos, la insuficiencia hepática / renal y el consumo concomitante de medicamentos que prolongan la QT [6].

Se puede maximizar la seguridad de los medicamentos que prolongan el intervalo QT a través de una vigilancia estrecha y optimizando estos factores. Tisdale et al. han elaborado y validado un puntaje de riesgo para la predicción de la prolongación del intervalo QT asociado a fármacos en pacientes hospitalizados en la unidad de cuidados cardíacos (Cuadro 1) [9]

Cuadro 1. Puntuación de riesgo para la prolongación de QTc asociada a fármacos [9]

Factores de riesgo Puntos
Edad ≥68 y 1
Sexo femenino 1
Diurético de asa 1
Potasio sérico ≤3.5 mEq/L 2
QTs al ingreso ≥450 ms 2
Infarto agudo de miocardio 2
2 o más medicamentos que
prolongan el espacio QTc
3
sepsis 3
Insuficiencia cardiaca 3
Un medicamento que prolonga
el espacio QTc
3
Puntuación máxima de riesgo 21

Una puntuación de Tisdale de ≤ 6 predice un riesgo bajo, de 7-10 un riesgo medio y ≥ 11 un riesgo alto de prolongación del intervalo QT asociado al fármaco.

Sugerencias de monitoreo en pacientes hospitalizados
Es probable que los pacientes ingresados con COVID-19 tengan un QTc basal más largo y podrían tener mayor riesgo de arritmia como resultado de las secuelas metabólicas y fisiológicas de su enfermedad, y una carga típicamente mayor de enfermedad comórbida.

Sin embargo, dada la gravedad de la enfermedad, los pacientes hospitalizados y en estado crítico también pueden obtener un mayor beneficio de las terapias potencialmente efectivas.

Cuadro 2. Fórmulas QTc; Considere usar la corrección de Fridericia o Framingham, especialmente para frecuencias cardíacas superiores a 90 BPM [10]

Fridericia
Framingham QTc = QT + 0.154(1-RR)
Hodges QTc = QT + 1.75(HR-60)
Bazett

En este entorno, el objetivo de hacer un screening QTc no es identificar a los pacientes que no son candidatos para la terapia, sino identificar a aquellos que tienen un mayor riesgo de TdP para poder tomar medidas agresivas que lo eviten.

Los pacientes que están en condiciones de recibir el alta, que han tenido intervalos QT dentro del rango normal y cuyas telemetrías no han detectado arritmias no deben permanecer en el hospital exclusivamente con el fin de controlar la arritmia relacionada con la hidroxicloroquina.

  1. Línea de base
    1. Suspenda y evite todos los medicamentos que prolongan el espacio QT que no sean críticos.
    2. Haga un estudio basal que incluya ECG, función renal, función hepática, potasio sérico y magnesio sérico.
    3. Cuando sea posible, solicite a un cardiólogo / electrofisiólogo experimentado que mida el QTc y busque el aporte del farmacéutico en caso de insuficiencia renal o hepática aguda.

  2. Contraindicaciones relativas (sujetas a modificación en función de los beneficios potenciales de la terapia)
    1. Antecedentes de síndrome de QT largo, o
    2. QTc basal> 500 ms (o> 530-550 ms en pacientes con QRS > 120 ms)

  3. Seguimiento continuo, ajuste de dosis e interrupción del fármaco.
    1. Establezca telemetría antes del inicio de la terapia.
    2. Monitoree y optimice el potasio sérico diariamente.
    3. Haga un ECG 2-3 horas después de la segunda dosis de hidroxicloroquina, y diariamente a partir de entonces.
    4. Si el QTc aumenta en> 60 ms o QTc absoluto> 500 ms (o> 530-550 ms si QRS> 120 ms), suspenda la azitromicina (si la usa) y / o reduzca la dosis de hidroxicloroquina y repita el ECG diariamente.
    5. Si el QTc permanece aumentado> 60 ms y / o QTc absoluto> 500 ms (o> 530-550 ms si el QRS> 120 ms), reevalúe el riesgo / beneficio de la terapia en curso, considere consultar con un electrofisiólogo y considere la interrupción de la hidroxicloroquina.

Sugerencias de monitoreo para pacientes ambulatorios
Los pacientes estables que pueden recibir terapia ambulatoria pueden tener menos riesgo de complicaciones, pero es poco probable que tengan acceso a una monitorización estrecha.

Al igual que en el caso de los pacientes hospitalizados, el screening de QTc debe decidirse al hacer una valoración individualizada del riesgo-beneficio del tratamiento.

Si la evaluación ambulatoria del ECG es imposible o acarrea un riesgo de infección para otros, la necesidad de tratamiento debe equilibrarse con el riesgo de considerar métodos alternativos de monitoreo u omitir el monitoreo.

  1. Línea de base
    1. Suspenda y evite todos los demás medicamentos que prolonguen el QT y no sean críticos.
    2. Haga una evaluación basal que incluya ECG, función renal, función hepática, potasio sérico y magnesio sérico.
    3. Cuando sea posible, haga que un cardiólogo / electrofisiólogo experimentado mida QTc.
    4. Evite el inicio en pacientes ambulatorios con insuficiencia renal o hepática aguda.

  2. Contraindicaciones relativas (sujetas a modificación en función de los beneficios potenciales de la terapia)
    1. Antecedentes de síndrome de QT largo, o
    2. QTc basal> 480 ms (o> 510-530 ms si QRS> 120 ms), o
    3. Puntaje de riesgo de Tisdale ≥11

  3. Monitoreo continuo, ajuste de dosis e interrupción del fármaco.
    1. Si las restricciones de cuarentena o de recursos son prohibitivas, considere no hacer una evaluación adicional de ECG / telemetría si el puntaje de riesgo de Tisdale es ≤6. Considere los mecanismos alternativos para evaluar el QT y arritmia que describimos a continuación.
    2. De lo contrario, repita el ECG 2-3 horas después de la dosificación en el día 3 de la terapia. Si el QTc aumenta en > 30-60 ms o tiene un QTc absoluto > 500 ms (o> 530-550 ms si el QRS> 120 ms), considere suspender el tratamiento.

Modificaciones al protocolo cuando hay recursos limitados o cuarentenas
En un contexto de escasez de recursos, se puede considerar el inicio de la medicación que prolonga el intervalo QT en ausencia de ECG, telemetría o capacidad para hacer una evaluación en el consultorio cuando los pacientes tienen un puntaje de riesgo de Tisdale ≤6.

    Otras consideraciones pueden incluir:
  1. Escasez de equipo de protección personal (EPP): para minimizar el uso de EPP, se pueden realizar el ECG cuando se tienen que administrar otros cuidados, entre 2 y 4 horas después de la dosificación. Para reducir aún más la exposición o ahorrar recursos de EPP, la monitorización de QTc se puede realizar utilizando medidas indirectas en lugar del ECG de 12 derivaciones, incluyendo la monitorización de QTc mediante telemetría en los pacientes hospitalizados, dispositivos móviles que tenga el consumidor (por ejemplo, KardiaMobile de 6 derivaciones, KardiaMobile de 1 derivación y Apple Watch 1-lead), o dispositivos de telemetría móviles de venta con receta médica para los pacientes ambulatorios (p. Ej., IRhythm, BioTel y Preventice).
  2. Escasez de telemetría: si los recursos de telemetría son limitados, se debe tener en cuenta la importancia clínica. Deben crearse protocolos locales para sopesar los riesgos de arritmia en todo el espectro de pacientes hospitalizados. En los pacientes que están recibiendo tratamiento y tienen valores QTc en el rango claramente aceptable se podría considerar el uso continuo de hidroxicloroquina sin telemetría. Lo mismo sucede con los pacientes que inician la terapia con un puntaje de riesgo de Tisdale ≤6. Para los pacientes de mayor riesgo, que de otro modo no tendrían acceso a la telemetría para pacientes hospitalizados, podría considerarse el uso en el hospital de telemetría móvil para pacientes ambulatorios. En este contexto, cualquier síncope se debe atribuir a TV polimórfica y debe detonar la realización de un ECG y el reinicio de la telemetría.
  3. Minimización de la exposición / contacto: puede ser razonable renunciar al screening del ECG para que los pacientes permanezcan en cuarentena si no tienen características de alto riesgo (antecedentes de síndrome de QT largo, consumo concomitantemente medicamentos que prolongan el QT, enfermedad cardíaca estructural o isquémica, antecedentes de prolongación QTc en cualquier ECG, antecedentes de función renal anormal y / o electrolitos).
  4. Maximización de la evaluación telefónica: todos los pacientes / sujetos de investigación deben estar vigilados estrechamente por si aparecen síntomas que indiquen riesgo de arritmia (síncope, deshidratación, inicio de nuevos medicamentos y empeoramiento del estado de salud).

Nota de Salud y Fármacos. Teniendo en cuanta la incerteza sobre la eficacia de la cloroquina para tratar el coronavirus y la preocupación por sus efectos adversos de tipo cardíaco, varios hospitales suecos han dejado de administrar cloroquina a los pacientes con coronavirus tras recibir informes de efectos adversos, incluyendo dolores abdominales, pérdida de la visión periférica, dolor de cabeza (Rosie McCAll, Some Swedish hospitals have stopped using chloroquine to treat COVID-19 after reports of severe side effects, Newsweek, 6 de abril de 2020).

Referencias

  1. Guatret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of Antimi Agents. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
  2. Rock EP, Finkle J, Fingert HJ, et al. Assessing 13 proarrhythmic potential of drugs when optimal studies 14 are infeasible. Am Heart J. 2009;157(5):827-836.e1. 15 Medline:19376308 doi:10.1016/j.ahj.2009.02.020 16
  3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-17 associated proarrhythmic effects: a review with special 18 reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121(7):529-535. Medline:8067651 1 doi:10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00009
  4. Chugh SS, Reinier K, Singh T, et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119:663-670.
  5. Simpson T, Salazar J, Vittinghoff E, et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMA Int Med. 2020;180(5):1-9.
  6. “The Cardiotoxicity of Antimalarials.” World Health Organization- Malaria Policy Advisory Committee Meeting. 22 Mar, 2017. Available http://www.who.int/malaria/mpac/mpac-mar2017-erg-cardiotoxicity-report-session2.pdf.
  7. Ray W, Murray K, Hall K, Arbogast P, Stein M. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. New Engl J Med. 2012;366:1881-1890.
  8. Fossa A, Wisialowski T, Duncan J, et al. Azithromycin/chloroquine combination does not increase cardiac instability despite an increase in monophasic action potential duration in the anesthetized guinea pig. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(5): 929-38.
  9. Tisdale JE, Jayes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479-487.
  10. Vanderberk B, Vandael E, Robyns T, et al. Which QT correction to use for QT monitoring?. J Am Heart Assoc. 20163;5:e003264.
creado el 11 de Mayo de 2020


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