Salud y Fármacos

Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante

PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Puede que no todos los fármacos antipsicóticos presenten el mismo riesgo cuando se prescriben a ancianos para el control de problemas de conducta (Differential risk of death in older residents in nursing homes prescribed specific antipsychotic drugs: population based cohort study)
Huybrechts KF, Gerhard T, Crystal S, Olfson M,  Avorn J, Levin R, Lucas JA, Schneeweiss S.
BMJ, 2012; 344:e977 (accesible en http://www.bmj.com/content/344/bmj.e977)
Traducido y resumido por Emilio Pol Yaguas

El problema      
El uso antipsicóticos para tratar los problemas conductuales de los ancianos institucionalizados está muy extendido y la tendencia es creciente. Ello a pesar de las sucesivas alarmas que han lanzado las diversas agencias nacionales responsables de la seguridad de los fármacos sobre el incremento de la mortalidad que se ha asociado al empleo de antipsicóticos en ancianos con demencia. Se argumenta que la población anciana demente está aumentando, a la vez que se extiende la percepción de que es necesario algún tipo de intervención, mientras que los tratamientos alternativos son poco efectivos. En estas circunstancias es importante responder a las preguntas ¿hay diferencias entre los distintos antipsicóticos respecto al riesgo de mortalidad global y específica? ¿Hay regímenes que ofrezcan ventajas de seguridad y que deban ser prescritos de preferencia a los ancianos institucionalizados?

La solución
Para resolver estas preguntas en Estados Unidos se ha realizado un estudio de cohortes compuesta por personas >65 años, beneficiarias de los programas de Medicare o Medicaid, y que iniciaron tratamiento antipsicótico durante su estancia en una residencia asistida entre 2001 y 2005.

Extracción de la cohorte y de los datos de la población

La cohorte se extrajo de la base de datos conjunta de Medicare y Medicaid (que proporciona información sobre los datos demográficos de los pacientes, elegibilidad para recibir la cobertura de Medicaid, los servicios médicos recibidos, las admisiones en hospitales y diagnósticos correspondientes, la admisión en residencias para cuidados a largo plazo, y el registro de medicamentos de prescripción),  el “Conjunto Mínimo de Datos – MDS” (que es una herramienta de evaluación de uso obligatorio en las residencias asistidas y que recoge información sobre la funcionalidad física, psicológica y psicosocial de los sujetos, diagnósticos clínicos activos, condiciones de salud, tratamientos y servicios recibidos), la “Encuestas  e informes  para certificación telemática – OSCAR” (es una bases de datos uniforme que las residencias asistidas que están certificadas por Medicare y Medicaid generan anualmente, e incluye características operativas y de plantilla del centro, junto a las características de los residentes como grupo).

Exposición a los fármacos antipsicóticos

Para seleccionar los casos nuevos (incidencia) de uso de antipsicóticos, se exigió que los sujetos tuvieran cobertura médica como mínimo durante 6 meses previos a la primera prescripción de antipsicóticos.  Se excluyeron los sujetos que recibieron de inicio politerapia  antipsicótica, y los que tenían un diagnostico previo de cáncer, esquizofrenia o trastorno bipolar, ya que es muy probable que utilizasen antipsicóticos para otros problemas distintos de los conductuales relacionados con la demencia.  Los antipsicóticos considerados fueron: haloperidol, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona. No se consideraron otros antipsicóticos debido a que en conjunto se utilizaron solo en el 1% de los pacientes, lo que no permite establecer asociaciones entre su empleo y los resultados.

Cada paciente se asignó al grupo de exposición al fármaco que recibió en la primera prescripción. Se consideró que la exposición había cesado tras observar una interrupción en el tratamiento de 14 o más días. Se eligió la risperidona como fármaco de referencia al ser el más utilizado en esta población. Para poder comparar las dosis de las distintas sustancias, estas se trasformaron en “mg equivalentes de clorpromazina” (la cantidad de clorpromazina que ejercería un efecto antipsicótico similar a la dosis administrada del fármaco que realmente recibe el paciente).  Se empleó la mediana de dosis empleadas en esta población (50mg equivalentes de clorpromazina) como punto de corte para evaluar el efecto de dosis altas y bajas. Sin embargo, en los análisis de dosis-respuesta, los puntos de corte para dosis bajas, medianas y altas se establecieron empíricamente para cada fármaco después de una inspección de la distribución de dosis.

Variables resultado

Mediante un enlace con el “registro nacional de defunciones” se identificaron todas las muertes acaecidas en la cohorte dentro de los 180 días inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento antipsicótico. De estas se excluyeron las muertes por cáncer, que probablemente eran patologías preexistentes y en las cuales se emplean antipsicóticos como antieméticos y coadyuvantes analgésicos. Se consideraron las causas especificas de muerte: enfermedades del sistema circulatorio (códigos ICD-10 del 100 al 1999, enfermedades cerebrovasculares (códigos 160-169), enfermedades del sistema respiratorio (códigos J00-J99) y todas las otras causas combinadas.

Características de los pacientes y de las residencias asistidas

Se evaluaron las características de los pacientes en el 6º mes previo a su entrada en la cohorte. Las características demográficas incluyeron: edad, sexo, raza, educación, región geográfica (estado). Mediante el MDS previo al inicio del tratamiento se obtuvieron: diagnóstico CIE-9, admisiones en hospitales, consultas médicas, y uso de medicamentos. Así se pudieron identificar morbilidad psiquiátrica, cardiovascular, cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, epilepsia, diabetes, obesidad, deterioro funcional, el índice de Charlson (permite predecir la probabilidad de muerte en 5 y 10 años, a partir de las comorbilidades identificadas), y el uso de servicios de cuidados de la salud que potencialmente predicen resultados de salud adversos a corto plazo (número de días de hospitalización, número de prescripciones de fármacos no antipsicóticos).  Las características de las residencias (tamaño de la residencia, tasa de ocupación, disponibilidad de unidades de cuidados especiales, plantilla por niveles, dependencia patrimonial), de los residentes en ellas (ejemplo: proporción de pacientes con demencia) y  os correspondientes indicadores de calidad (ejemplo: proporción de pacientes confinados en la cama) que pudieran estar relacionadas con el proceso del cuidado y el riesgo de resultados de salud adversos se obtuvieron de OSCAR.

Análisis de los datos.
Se compararon las características sociodemográficas, clínicas y de utilización de servicios entre los participantes que comenzaron a tomar los diferentes tipos de antipsicóticos, y se calcularon las tasas de mortalidad durante el seguimiento. Los datos de seguimiento se censuraron (en estadística es el fenómeno que se produce cuando el valor de la variable solo se conoce parcialmente) en el momento de la interrupción del tratamiento, aumentación o cambio a un fármaco diferente, y cuando se produjo una admisión hospitalaria de 10 o más días, ya que se desconocía el tratamiento durante el ingreso. Para reducir el potencial de sesgo por la censura, se implementó un periodo de gracia de 30 días, durante el cual todas las muertes producidas se atribuyeron a la exposición inicial.

Se aplicó el modelo de riesgos proporcionales para comparación en parejas (Regresión de Cox o análisis de supervivencia) para comparar con risperidona (sin ajustar; ajustando por edad, sexo y año del calendario; y ajustado múltiples variables). Para balancear los potenciales factores de confusión en el análisis multivariado, se utilizó un ajuste por puntuación de propensión (técnica estadística que trata de compensar las diferencias entre los grupos de factores prefijados que pueden afectan al resultado, se aplica cuando no es posible asignar aleatoriamente los sujetos a los grupos de tratamiento; sirve para indicar la probabilidad de un suceso condicionada a las características observables). Las puntuaciones de propensión se derivaron de las probabilidades predichas de iniciar tratamiento, estimadas en modelos de regresión logística que contenían todas las covariables listadas anteriormente. Los modelos de Cox se estratificaron en deciles de puntajes de propensión. Además se trazaron las curvas de Kaplan-Meier con ajuste multivariado, para calcular la supervivencia en función de la duración de uso del antipsicótico utilizando la ponderación de la probabilidad inversa del tratamiento (técnica para el cálculo de estadísticas cuando faltan datos, o están censurados). En los análisis confirmatorios la densidad de incidencia se ajustó por los puntajes de propensión de elevada dimensionalidad (cuando el ajuste no se limita solo a los factores de confusión prefijados), ya que han demostrado  que mejora la validez de los estudios de reclamaciones al reducir aún más los factores de confusión residuales.

Se analizó el puntaje de propensión y los modelos de los resultados por separado, en grupos definidos según los diagnósticos de demencia registrados y de alteraciones del comportamiento y las dosis, dividiendo cada grupo en aquellos que tomaban ≤ 50mg o > 50mg equivalentes de clorpromazina al día. Se realizó un  análisis de dosis-respuesta para comparar el riesgo de muerte por causas distintas al cáncer entre los residentes tratados con antipsicóticos a dosis altas, medias y bajas, para cada antipsicótico en particular y en conjunto. En los análisis de sensibilidad, se estimó la fuerza de los factores de confusión residuales que sería necesaria para explicar completamente las asociaciones observadas con las muertes por causas distintas al cáncer, en caso de que en realidad tales asociaciones no existieran.

Resultados
Entre 2001 y 2005, 75.445 ancianos en residencia asistidas iniciaron tratamiento con fármacos antipsicóticos. Comparados con el grupo de referencia, risperidona, los pacientes que comenzaron a tomar haloperidol tenían mayor probabilidad basal de padecer enfermedades cardiovasculares, menos probabilidades de padecer comorbilidades psiquiátricas, y un indicador de comorbilidades ligeramente peor. Los pacientes que comenzaron a tomar risperidona, tenían ligeramente menos registros de diagnósticos de depresión, y menor uso de antidepresivos y otros fármacos psicoactivos que los pacientes que comenzaron con otros antipsicóticos atípicos. También tendían a utilizar menos inhibidores de la colinesterasa. Los pacientes tratados con quetiapina tuvieron más diagnósticos de parkinsonismo que los otros grupos, y los pacientes tratados con olanzapina tuvieron menos diagnósticos de diabetes. Hubo también algunas diferencias entre estados en la prescripción de fármacos específicos.

El setenta por ciento de los residentes (n=60.167) fueron censurados antes de transcurrir los 180 días. La interrupción del tratamiento fue la razón más frecuente (57,2%, n=34.388), siguió el ingreso hospitalario por 10 o más días (17,4%, n=10.464), cambio de antipsicótico o aumentación (13,1%, n=7902), y muerte (12,3%, n= 7413). Un total de 6.598 pacientes murieron por causas distintas al cáncer durante los 180 días siguientes al inicio del tratamiento antipsicótico, dando una tasa de incidencia o densidad de incidencia del 37,1 por 100 años-persona (95% IC: 36,2 a 38,0). Lo que significa que si se suman los tiempos que las personas están en seguimiento, esto es mueren o son censuradas, hasta alcanzar 1000 años, contabilizaremos entre ellas entre 362 y 380 muertes por causas distintas al cáncer.

Todas las causas de mortalidad

Los análisis de regresión de Cox indican que, en comparación con risperidona, los pacientes tratados con haloperidol tienen el doble de riesgo de mortalidad (densidad de incidencia ajustada para el puntaje de propensión de 2,07; IC95%: 1,89-2,26) y los pacientes tratados con quetiapina tienen un riesgo reducido (0,81; IC95%: 0,75-0,88). No se observaron diferencias significativas en el riesgo para aripiprazol, olanzapina y risperidona.  Los gráficos de Kaplan-Meier ajustados fueron consistentes con estos hallazgos. El efecto del haloperidol fue más fuerte durante los primeros 40 días de tratamiento (densidad de incidencia ajustada al puntaje de propensión 2,34; IC95%: 2,11-2,60), que se redujo a 1,32 (1,02-1,71) y 1,46 (1,07-2,00) después de 40-79 días y 80-180 días de tratamiento respectivamente. Los correspondientes valores para quetiapina fueron 0,74 (0,66-0,82), 0,87 (0,75-1,01) y 0,95 (0,79-1,05). Los análisis estratificados por dosis confirmaron los hallazgos totales, y no se encontró evidencia de que la medida del efecto se modificara por la presencia de un registro de diagnóstico de demencia o alteración de la conducta. Los análisis de sensibilidad indican que para descartar un factor de confusión no medido (como fragilidad o gravedad de la demencia) que estuviera presente en un 25% de la población, sería necesario un riesgo relativo ≥5,0 que asociara al potencial factor de confusión tanto con el uso de haloperidol como con la mortalidad, para que se pudiera explicar completamente la asociación observada con la mortalidad.  Si el factor de confusión estuviera presente en un 10% o un 5% de la población, serían necesarios riesgos relativos de >6 y 7,5 respectivamente. Para explicar la acción “protectora” de quetiapina, se requeriría un riesgo relativo >2,5; 3,5; y 5,0 para un factor de confusión no medido presente en el 25%. 10% y 5% de la población respectivamente.

Mortalidad por causas específicas

Casi la mitad (49%, n=3.262) de las muertes fueron registradas como causadas por enfermedades circulatorias, 10% (n=655) por enfermedades cerebrovasculares, y 15% (n=981) por trastornos respiratorios. Se observó un incremento de riesgo de mortalidad para cada una de las causas examinadas en los tratados con haloperidol, y un descenso del riesgo en los que recibieron quetiapina. Aunque no se ha observado diferencias en la mortalidad global por olanzapina, los hallazgos sugieren un posible menor riesgo de mortalidad de causa cerebrovascular (densidad de incidencia ajustada al puntaje de propensión 0,88; IC95%: 0,73-1,07; densidad de incidencia ajustada a los puntajes de propensión de alta dimensionalidad: 0,83; I95% 0,68-1,01). Dado el relativamente pequeño número de pacientes tratados con aripiprazol y ziprasidona, su asociación con las causas específicas de mortalidad no pudo estimarse con precisión.

Cuando se comparó el riesgo de muerte por todas las causas diferentes del cáncer entre residentes tratados a dosis altas frente a bajas y dosis medias frente a bajas para cada fármaco, los hallazgos sugirieron una relación dosis respuesta para todos los antipsicóticos excepto para quetiapina. El efecto de la dosis fue más pronunciado para haloperidol (densidad de incidencia ajustada al puntaje de propensión fue 1,84 para dosis altas, y 1,40 para dosis medias, ambos comparados con dosis bajas) y para risperidona (1,35 para dosis altas y 1,19 para medias).

Discusión
Para los ancianos en residencias asistidas que reciben antipsicóticos hay variación en el riesgo de muerte en función del fármaco utilizado. Comparado con risperidona, el uso de haloperidol comporta un riesgo mayor, mientras que el uso de quetiapina comporta un riesgo menor de muerte en los 180 primeros días de tratamiento. El efecto del haloperidol es más potente en los primeros días y se mantiene después de ajustar las dosis. No se han observado diferencias clínicamente significativas para los otros fármacos. No parece que los efectos observados difieran para pacientes con diagnostico de demencia o de problemas conductuales. Se ha observado un efecto dosis respuesta para todos los fármacos excepto para quetiapina. El estudio se ha llevado a cabo en 75.445 ancianos de residencias asistidas en 45 estados en USA. Todos los participantes tenían una edad ≥65años, comenzaron a recibir antipsicóticos entre 2001 y 2005, y cumplían las condiciones para beneficiarse del sistema de beneficencia del país (Medicaid).

Los resultados obtenidos en este trabajo han sido consistentes con los obtenidos en trabajos previos.

Entre las fortalezas de este estudio de cohortes figuran, el elevado tamaño de la muestra, que ha permitido examinar el efecto de fármacos concretos, diferentes dosis, y causas específicas de mortalidad. La restricción del estudio a nuevos usuarios reduce el riesgo de que los efectos tempranos del fármaco pasaran desapercibidos, y permitió un seguimiento del sujeto a lo largo de toda la duración del uso, a la vez que aseguró que las características de la evaluación basal y el tratamiento asignado no fueran influidas por experiencias previas como efectos adversos o síntomas refractarios. La censura de los pacientes permitió evitar la contaminación de los grupos que se produciría cuando algunos pacientes recibieran politerapia de aumentación o se cambió el fármaco antipsicótico.

En el estudio se han examinado factores de confusión que pudieran explicar los resultados, como la indicación, comorbilidad, características de calidad de los centros. Para ello se han considerado covariantes predeterminadas, pero también para factores no predefinidos, además se han realizado análisis de sensibilidad, dando resultados consistentes.

Pudo haber sesgos por error de clasificación a la exposición por diferencias en la adhesión al tratamiento, pero al incluir pacientes de residencias asistidas consideramos que esto se ha minimizado, ya que generalmente el tratamiento es administrado por profesionales.  Los pacientes se clasificaron en grupos según la dosis que recibieran en la prescripción inicial, lo que en el caso de ajustes de dosis podría haber conducido a errores de clasificación. No obstante las dosis permanecieron sin cambio en el 90% de los casos, según demostró una inspección de la segunda prescripción y de la última antes de finalizar el periodo de 180 días de observación.  La conversión de dosis a mg equivalentes de clorpromazina podría haber sido otra fuente de error, pero los resultados también fueron consistentes con los obtenidos empleando un algoritmo alternativo de equivalencia de dosis de antipsicóticos.

Aunque se emplearon grandes categorías de causas especificas de muerte, siempre existe el riesgo de error de clasificación, especialmente en la población anciana, donde suele haber una tendencia a sobreestimar las muertes por causa cardiovascular. Por tanto, aunque la mortalidad global es una variable clara, los resultados relativos a las causas específicas de muerte deben interpretarse con precaución. El que los pacientes incluidos fueran beneficiarios de Medicaid, puede comprometer la validez externa del estudio, en la medida que el estado socioeconómico y sus consecuencias puedan modificar la respuesta de un sujeto al fármaco antipsicótico. Pero en la medida que la respuesta al antipsicótico sea independiente de las variables socioeconómicas, los resultado del estudio que presentamos son generalizables a la totalidad de la población.

Conclusión e implicaciones
Se han desarrollado diversas intervenciones ambientales, psicosociales y conductuales para el manejo de las alteraciones del comportamiento que presentan los pacientes con demencia, pero su efectividad no ha sido rigurosamente estudiada y su puesta en práctica a veces es difícil de realizar por la carencia de recursos. Aunque estas estrategias no farmacológicas son recomendadas universalmente como primera línea de tratamiento, son generalmente insuficientes en pacientes con síntomas graves, persistentes o recurrentes. En consecuencia, a la mayoría de los pacientes se les dará un psicofármaco en algún momento del progreso de su enfermedad. En ausencia de un tratamiento farmacológico alternativo de probada eficacia y seguridad, es probable que los fármacos antipsicóticos continúen siendo ampliamente utilizados, a pesar de que no han sido aprobados para esta indicación, su uso no puede justificarse con datos de estudios de calidad suficiente, sobre todo cuando hay estudios que confirman que existen riesgos asociados a su empleo.

Los datos aportados por este estudio recalcan los importantes riesgos asociados con el uso de estos medicamentos y subrayan la necesidad de ensayar métodos alternativos para el manejo de los problemas de conducta de los pacientes ancianos con demencia. Mientras que los resultados aquí presentados no pueden abordar el balance riesgo beneficio que debe preceder a la decisión de iniciar tratamiento farmacológico en pacientes demenciados con problemas conductuales graves y/o refractarios, sí que pueden contribuir a la toma de decisiones en relación con el tratamiento a los clínicos que consideren utilizar antipsicóticos en pacientes cuyos problemas de conducta representen un riesgo a sí mismos o para terceros.

Si un clínico afronta una situación en la cual el uso de estos medicamentos parece inevitable para controlar los problemas conductuales asociados al envejecimiento, los hallazgos de este trabajo subrayan la importancia de prescribir siempre la menor dosis posible y monitorear estrechamente al paciente, especialmente en el periodo de tiempo inmediato al inicio del tratamiento. Los datos acumulados implican que el uso de haloperidol en esta población vulnerable no está justificada debido al exceso de daño. Quetiapina puede ser un fármaco algo más seguro que otros antipsicóticos atípicos, pero estos hallazgos requieren replicación en otros estudios.

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modificado el 28 de Noviembre de 2013


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