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Ensayos Clínicos

Investigaciones

Hay una creciente necesidad analizar a fondo el modelo de ensayo clínico (There’s a Growing Need to Look Under the Hood of the Clinical Trial Model)
Maurie Markman
Oncolive, 30 de agosto de 2017
http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-17/theres-a-growing-need-to-look-under-the-hood-of-the-clinical-trial-model
Traducido por Salud y Fármacos

Las décadas de discusión sobre si las pastillas de zinc pueden acortar la duración del resfriado común es muy diferente a las discusiones en torno al tratamiento del cáncer, pero los estudios realizados para resolver el debate ayudan a ilustrar las deficiencias del modelo de ensayo clínico que ha dominado en oncología. El impacto de las pastillas de zinc en personas con resfríos ha sido muy controvertido desde la década de 1980, y los resultados de estudios aleatorizados respaldan y refutan los beneficios de esta estrategia relativamente simple, relativamente barata y esencialmente no tóxica. Un metaanálisis reciente examinó datos de pacientes individuales de tres ensayos aleatorizados, controlados con placebo que evaluaron los efectos de 80 a 92 mg / día de zinc elemental y concluyeron que el uso del agente activo dio como resultado una recuperación más rápida [1]. Setenta por ciento de los pacientes tratados con zinc se recuperaron el día 5 en comparación con el 27% de los individuos que recibieron placebo [1]. Y no se observaron efectos adversos graves.

Pero este no es el final de la historia… Los investigadores también señalaron que a pesar de la “fuerte evidencia de que las pastillas de zinc preparadas adecuadamente pueden aumentar la tasa de recuperación del resfriado común, la mayoría de las pastillas de zinc que se comercializan o tienen dosis demasiado bajas de zinc o contienen sustancias que se unen a los iones de zinc, como el ácido cítrico” [1]. Así que después de años de investigación y numerosos ensayos clínicos, se puede concluir que aunque las pastillas de zinc pueden ser beneficiosas para acortar la duración del resfrío común, la dosis óptima y el intervalo entre dosis pueden ser desconocidos.

¿Como sucede esto? ¿Por qué ha sido tan difícil realizar exitosamente ensayos clínicos definitivos de una estrategia tan simple para definir la dosis y el intervalo óptimo entre las dosis de zinc y cuyos resultados puedan trasladarse rápidamente a su uso en la clínica? ¿Es posible que tal vez haya un problema con los mismos ensayos clínicos?

En la esfera de la oncología, la experiencia con los estudios con pastillas de zinc no es terriblemente única. Tampoco lo es, la aceptación rutinaria de las conclusiones de un estudio como objetivamente significativas siempre y cuando alcancen el llamado patrón oro de significancia estadística. Considere, por ejemplo, el informe reciente de un ensayo aleatorizado de fase III que examinó la utilidad clínica de agregar bevacizumab a la quimioterapia con carboplatino-paclitaxel en mujeres con cáncer de ovario recurrente, potencialmente sensible al platino [2]. El estudio agregó una segunda pregunta sobre el papel de la citorreducción quirúrgica antes de la administración de la terapia sistémica (un componente continuo de este ensayo), que solo complicó la complejidad de la interpretación del estudio.

Sorprendentemente, la medida primaria de impacto del estudio fue la supervivencia general (SG), que podría haberse justificado para la pregunta quirúrgica, pero es una opción muy cuestionable para un estudio de quimioterapia de cáncer de ovario de segunda línea en el que ensayos previos, incluyendo aquellos que añadieron bevacizumab. -no pudieron mejora la SG a pesar de producir una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) [3]. De hecho, el estudio en cuestión no logró su objetivo estadístico definido prospectivamente, analizado según la intención de tratar y utilizando como medida de impacto alargar la SG: bevacizumab versus quimioterapia (mediana de SG, 42.2 frente a 37.3 meses, respectivamente, HR, 0.829; p = 0.056) [2].

Pero espere, ese no es el final de la historia. Al identificar “datos de estratificación de intervalo de tratamiento incorrectos” (que afectan al 7% de los pacientes), un “análisis de sensibilidad de la supervivencia global basado en la estratificación de intervalo libre de tratamiento arrojó una HR ajustada de 0,823 (p = 0,0447)” [2]. Y con esto, se ha alcanzado ¡el umbral mágico de mejor SG! Como resultado, el manuscrito revisado por pares ahora podría concluir que esta estrategia “mejoró la mediana de supervivencia global en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible al platino” [2].

Esta manipulación estadística podría convertir un “ensayo negativo” en uno para el cual los autores podrían declarar que “nuestro análisis de sensibilidad basado en la estratificación corregida del intervalo sin tratamiento indica que esta estrategia podría ser una adición importante al arsenal terapéutico en estos pacientes”.

¿Qué? Esta conclusión ¿sería inapropiada si solo hubiera mejorado la SLP con la adición de bevacizumab, como se demostró claramente en este estudio (HR, 0,628; p <0,0001) y, como se señaló anteriormente, si también lo hubiera hecho en otro ensayo clínico muy similar? [3] ¿Cuál es la lógica detrás de esta conclusión positiva aparte de la decisión cuestionable de que el criterio de valoración primario de este ensayo debería ser la SG?

Se deben formular preguntas similares al informe preliminar de otro ensayo aleatorizado de fase III sobre un cáncer ginecológico [4]. En este estudio, se compararon 2 taxanos de agente único con vigilancia solo después de completar la quimioterapia de platino de primera línea. Una vez más, sorprendentemente, la medida primaria de impacto fue SG. Por lo tanto, cuando el estudio demostró solo una mejoría estadísticamente significativa en la SLP (FC, 0,738) para el paclitaxel en comparación con la vigilancia, los investigadores concluyeron que no aportaba utilidad clínica porque no se había observado un impacto en el cuestionable objetivo primario del estudio. En esta situación, el valor de la terapia de mantenimiento con paclitaxel puede verse desafiado debido a la considerable neurotoxicidad que resulta del tratamiento con taxano. Sin embargo, ¿es realmente apropiado declarar que este estudio no logró un punto final de eficacia favorable cuando su diseño básico era fundamentalmente defectuoso? Otros ensayos rutinariamente citados como “positivos” en este entorno clínico han utilizado PFS en lugar de SG como su medida principal de impacto [5].

El problema subyacente aquí es que una interpretación objetiva del significado clínico de un ensayo aleatorizado de fase III en oncología requiere muchos más detalles sobre el diseño y el contenido del estudio que el mero conocimiento de que la p de la medida de impacto fue “P <.05”.

Referencias

  1. Hemilä H, Fitzgerald JT, Petrus EJ, Prasad A. Zinc acetate lozenges may improve the recovery rate of common cold patients: an individual patient data meta-analysis. Open Forum Infect Dis. 2017;4(2):ofx059. doi: 10.1093/ofid/ofx059.
  2. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.2017;18(6):779-791. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30279-6
  3. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012;30(17):2039-2045. doi: 10.1200/JCO.2012.42.0505
  4. Copeland LJ, Brady MF, Burger RA, et al. A phase III trial of maintenance therapy in women with advanced ovarian/fallopian tube/ peritoneal cancer after a complete clinical response to first-line therapy: an NRG Oncology Study [SOG abstract LBA1]. Gynecol Oncol. 2017;145(suppl 1):219. doi: org/10.1016/j.ygyno.2017.03.504.
  5. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al; Gynecologic Oncology Group. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26)2473-2483. doi: 10.1056/NEJMoa1104390.
creado el 10 de Febrero de 2018


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