Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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No es aceptable
La dexanfetamina y la lisdexanfetamina no se han evaluado apropiadamente como tratamientos para niños, adolescentes o adultos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), ya que los ensayos clínicos aleatorizados comparativos no han abordado las preguntas que se deben responder.
La dexanfetamina y la lisdexanfetamina exponen a los pacientes a los efectos adversos frecuentes, y a veces graves, de las anfetaminas, entre ellos trastornos cardiovasculares y neuropsiquiátricos, y hay una posibilidad alta de uso indebido (es decir, se usan para fines no relacionados con la atención médica), dependencia y sobredosis. Los efectos adversos son más frecuentes que con el metilfenidato, e incluyen trastornos psicóticos.
Al no disponer de datos a largo plazo, aún se desconoce mucho sobre su eficacia, así como sus daños cardiovasculares y neuropsiquiátricos. En la práctica, la dexanfetamina y la lisdexanfetamina tienen un balance riesgo-beneficio desfavorable para tratar el TDAH. Es más prudente optimizar los tratamientos no farmacológicos y seguir usando metilfenidato, a pesar de sus limitaciones, o abstenerse de usar un tratamiento farmacológico.
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Breve resumen del trastorno por déficit de atención con hiperactividad
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se diagnostica a partir de la persistencia de una combinación de síntomas inespecíficos (falta de atención, impulsividad o hiperactividad), que se manifiestan en la niñez y afectan a la calidad de vida del paciente [1-5].
Dado que los criterios de diagnóstico están abiertos a la interpretación, existe un riesgo de sobrediagnóstico y sobremedicación. Los niños más pequeños en un año escolar determinado tienen más probabilidades de recibir tratamiento con metilfenidato, un medicamento utilizado para tratar el TDAH.
Un factor que parece contribuir a la sobremedicación es la preocupación por que los niños cumplan con ciertas normas de comportamiento [1, 2, 6, 7].
Los tratamientos no farmacológicos son muy importantes. Los tratamientos no farmacológicos constituyen el fundamento del tratamiento para los pacientes con TDAH, a saber: psicoterapia, medidas de apoyo en la escuela o en el lugar de trabajo, y apoyo constante para los pacientes y sus familias [1, 2, 5].
Metilfenidato en algunos casos, a pesar de sus limitaciones. Cuando estas medidas no son suficientemente eficaces o cuando implementarlas es demasiado problemático, el metilfenidato, un medicamento similar a las anfetaminas, es la primera opción farmacoterapéutica, a falta de una mejor alternativa. En Francia, está autorizado para su uso en adultos, adolescentes y niños a partir de los 6 años [1, 2, 5, 6].
Una revisión sistemática realizada por un Grupo de Revisión Cochrane — actualizada en 2023— analizó su eficacia en niños y adolescentes; incluyó 212 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron al metilfenidato frente a un placebo o ningún tratamiento, en un total de 16.302 pacientes. La duración del tratamiento en la mayoría de los ensayos clínicos fue inferior a seis meses (duración media: un mes) y hubo un alto riesgo de sesgo. Los pacientes tenían entre 3 y 21 años (media de edad: 9,8 años). Los síntomas se evaluaron utilizando una escala de calificación clínica, en la que la puntuación máxima posible es de 72 puntos, y se considera que la diferencia mínima clínicamente relevante es de 6,6 puntos.
En la opinión de maestros, padres e investigadores, el metilfenidato produjo una mejoría estadísticamente significativa en el comportamiento de los niños, con una diferencia en esta puntuación de aproximadamente 9 a 16 puntos según cada tipo de evaluador. Sin embargo, no se demostró una mejoría en la calidad de vida de padres e hijos. Es decir, el metilfenidato tiene, en el mejor de los casos, una eficacia modesta frente a los síntomas a corto plazo en niños y adolescentes, según los datos de ensayos clínicos de baja calidad metodológica [1, 2, 8].
En cuanto a su eficacia en adultos, ocho ensayos clínicos aleatorizados, realizados en varios cientos de pacientes, presentaron resultados similares [2].
No se ha demostrado que el metilfenidato tenga eficacia a largo plazo en niños, adolescentes o adultos. Si bien no se dispone de ensayos clínicos comparativos aleatorizados, el metilfenidato expone a los pacientes a los efectos adversos, a veces graves, de los fármacos similares a las anfetaminas, en particular trastornos cardiovasculares y neuropsiquiátricos [1, 6].
En niños y adolescentes, la atomoxetina, el inhibidor “selectivo” de la recaptación de noradrenalina, es menos eficaz que el metilfenidato. En adultos, en un único ensayo clínico comparativo con 216 pacientes, no se demostró que la atomoxetina fuera superior al metilfenidato. El perfil de efectos adversos de la atomoxetina no es mejor que el del metilfenidato [5, 9-12].
Si el metilfenidato fracasa, optimice el tratamiento.
Cuando el metilfenidato parece no ser suficientemente eficaz o provoca efectos adversos excesivos, una opción útil es intentar optimizar el tratamiento con metilfenidato, ajustando la dosis o la hora de administración, o dividiendo la dosis diaria en dos, y probando una forma farmacéutica diferente (comprimidos o cápsulas de liberación inmediata frente a formas que liberan el fármaco más lentamente) [3, 13].
La atomoxetina no se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados comparativos en pacientes en los que el metilfenidato ha fracasado [5, 14].
¿Qué hay de nuevo?
Un enantiómero de anfetamina y su profármaco
La dexanfetamina es un enantiómero de la anfetamina. La lisdexanfetamina es un profármaco sin actividad farmacológica, pero después de la absorción gastrointestinal se convierte en dexanfetamina a través de su hidrólisis en los glóbulos rojos [12, 15, 16].
La anfetamina se sintetizó por primera vez en 1887, y posteriormente se produjeron muchos derivados. Se utilizó por primera vez con fines médicos en la década de 1930, y posteriormente la utilizaron mucho los soldados durante la Segunda Guerra Mundial. La anfetamina tiene un efecto estimulante sobre el sistema nervioso central, al aumentar la actividad de las neuronas adrenérgicas, dopaminérgicas y serotoninérgicas. aumenta la vigilia y el rendimiento físico, y tiene propiedades eufóricas y anoréxicas.
El uso de anfetaminas puede provocar síntomas de dependencia y abstinencia al suspender el tratamiento. Estos principios activos también tienen efectos adversos cardiovasculares y neuropsiquiátricos graves, a veces mortales. La anfetamina se encuentra entre las sustancias prohibidas por la Agencia Mundial Antidopaje. Varias anfetaminas se clasifican como sustancias controladas en Francia y en otros lugares [2, 17-21].
La dexanfetamina y la lisdexanfetamina se han autorizado en Francia a través del procedimiento europeo de reconocimiento mutuo para su uso en niños a partir de los 6 años y en adolescentes con TDAH cuando el metilfenidato parece no ser suficientemente eficaz o causa efectos adversos excesivos.
La lisdexanfetamina también se ha autorizado para su uso en adultos que han tenido síntomas de TDAH desde la infancia, independientemente de si el metilfenidato ha fracasado previamente. La dexanfetamina está autorizada en EE UU desde 1976, en el Reino Unido desde 1985 y en diferentes países europeos, incluyendo a Suecia, desde 2014. La lisdexanfetamina está autorizada en los EE UU desde 2007 [15, 16, 22, 23].
Para los niños y adolescentes con TDAH en quienes el metilfenidato parece no ser suficientemente eficaz o causa efectos adversos excesivos, ¿qué tan eficaces son la dexanfetamina y la lisdexanfetamina en comparación con la optimización del tratamiento con metilfenidato, o en comparación con un placebo cuando la optimización del metilfenidato también ha resultado inadecuada?
Para los adultos que han tenido síntomas de TDAH desde la infancia, ¿es la lisdexanfetamina más eficaz para aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida que el metilfenidato? ¿Y cuáles son los efectos adversos de estos dos medicamentos?
¿Son eficaces?
Los datos relevantes para las indicaciones autorizadas son escasos
Para responder estas preguntas, revisamos los datos de las evaluaciones disponibles utilizando la metodología habitual de Prescrire, que resumimos más adelante.
Dexanfetamina: datos insuficientes. Según diferentes agencias nacionales que regulan los medicamentos en Europa y la EMA, la dexanfetamina recibió oficialmente el permiso de comercialización por su “uso médico suficientemente comprobado”. La base empírica para este uso es muy débil: nuestra búsqueda bibliográfica no identificó ensayos clínicos aleatorizados comparativos que evaluaran la dexanfetamina en niños y adolescentes con TDAH cuando el metilfenidato parece no ser suficientemente eficaz o causa efectos adversos excesivos [12, 15, 22-25].
El informe de la evaluación que hizo la EMA cita menos de 10 ensayos clínicos que comparan la dexanfetamina con el metilfenidato, cada uno realizado en menos de 50 niños o adolescentes con TDAH, sin el requisito de que su tratamiento inicial hubiera fracasado. En conjunto, estos ensayos clínicos aportan evidencia de baja calidad que sugiere que el tratamiento con dexanfetamina o metilfenidato causa una reducción de los síntomas en la mayoría de los pacientes [23, 25].
Según este informe de evaluación, el permiso de comercialización de la dexanfetamina también se basa en la opinión de expertos y en la extrapolación de los datos de las evaluaciones obtenidos con la lisdexanfetamina [23, 25].
Lisdexanfetamina en niños: un ensayo clínico frente a la atomoxetina. Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó ensayos clínicos aleatorizados en los que el objetivo principal fuera evaluar a la lisdexanfetamina frente a la optimización del tratamiento con metilfenidato o un placebo, en niños y adolescentes con TDAH en los que el metilfenidato hubiera fracasado [26].
Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego evaluó la lisdexanfetamina frente a la atomoxetina en 261 niños y adolescentes (mediana de edad: 10 años) que previamente habían tenido una respuesta inadecuada al metilfenidato. En la mayoría de los casos, su respuesta se consideró inadecuada debido a la falta de eficacia. Después de nueve semanas de tratamiento, la reducción de los síntomas fue más notable en el grupo lisdexanfetamina: alrededor de un 82% de los pacientes en el grupo lisdexanfetamina habían mejorado en una escala de impresión clínica global de mejoría, frente al 64% en el grupo atomoxetina (diferencia estadísticamente significativa) [27].
Lisdexanfetamina en adultos: solo ensayos clínicos controlados con placebo. Los únicos ensayos clínicos en adultos que identificamos a través de nuestra búsqueda bibliográfica compararon la lisdexanfetamina con un placebo en pacientes sin antecedentes de tratamiento con metilfenidato que hubiera fracasado. Por lo tanto, no es posible determinar si la lisdexanfetamina representa un avance terapéutico respecto al metilfenidato [14, 28, 29].
Una revisión sistemática realizada por un Grupo de Revisión Cochrane, publicada en 2018, evaluó los efectos de las anfetaminas en adultos con TDAH. En un metaanálisis de siete ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de baja calidad metodológica, con una duración máxima de 10 semanas que inscribieron a un total de 896 pacientes, la lisdexanfetamina pareció más eficaz que un placebo para aliviar los síntomas a corto plazo [29].
¿Cuáles son sus daños?
Riesgo excesivo de efectos adversos graves, principalmente trastornos cardiovasculares y neuropsiquiátricos
Como las anfetaminas, es probable que la dexanfetamina y la lisdexanfetamina causen los efectos adversos de esta clase de estimulantes del sistema nervioso central, que tienen propiedades adrenérgicas, dopaminérgicas y serotoninérgicas [15, 19, 22]. El perfil de efectos adversos a corto plazo de las anfetaminas está bien documentado, ya que se han utilizado en medicina y en otros campos (en particular entre los militares) durante más de un siglo.
Los ensayos clínicos comparativos de la lisdexanfetamina han aportado datos limitados, entre ellos el ensayo clínico frente a la atomoxetina, y tres ensayos clínicos aleatorizados doble ciego de seis a ocho semanas de la lisdexanfetamina frente al metilfenidato y frente a un placebo, en pacientes sin antecedentes de tratamiento con metilfenidato que hubiera fracasado. Dos de estos ensayos clínicos inscribieron a un total de 1.013 adolescentes, de 13 a 17 años, y el tercer ensayo clínico incluyó a 336 niños o adolescentes de 6 a 17 años [30, 31].
En los ensayos clínicos de la lisdexanfetamina frente al metilfenidato se notificaron eventos adversos con más frecuencia en los grupos lisdexanfetamina: en el 74% de los pacientes frente al 68% en los grupos metilfenidato, en promedio [30,31].
Trastornos cardiovasculares. Las anfetaminas aumentan la presión arterial a través de la vasoconstricción y conllevan un riesgo de trastornos cardíacos, incluyendo arritmias, aumento de la contractilidad cardíaca, angina, infarto de miocardio y paro cardíaco, incluso en niños [19, 32, 33].
Como los ensayos clínicos de la lisdexanfetamina fueron cortos, sigue habiendo una gran incertidumbre sobre sus efectos adversos de tipo cardíaco a largo plazo. Sin embargo, el TDAH puede persistir durante muchos años, y los datos muestran que el riesgo de trastornos cardiovasculares aumenta con la duración de la exposición a las anfetaminas [34].
Los estudios basados en diferentes bases de datos de farmacovigilancia han notificado casos de disección de la arteria coronaria o carótida, ictus, insuficiencia cardíaca, prolongación del intervalo QT y, a veces, torsade de pointes mortal en pacientes con TDAH tratados con una anfetamina [35, 36].
En el ensayo clínico de la lisdexanfetamina frente a la atomoxetina, se notificó prolongación del intervalo QT en el 2,4% de los pacientes en el grupo lisdexanfetamina, frente al 1,1% en el grupo atomoxetina [27].
Trastornos neuropsiquiátricos. En estudios con animales, la anfetamina (independientemente del enantiómero) tuvo efectos neurotóxicos a dosis altas, incluyendo el daño irreversible de las fibras nerviosas. Los estudios de imágenes médicas en humanos también sugieren que es neurotóxico.
Clínicamente, las anfetaminas pueden provocar muchos trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo convulsiones, confusión, alucinaciones, pesadillas, delirios, excitación psicomotora, hipervigilancia, aparición o exacerbación de tics motores o verbales, movimientos involuntarios o discinesias, trastornos del control de los impulsos, aparición o exacerbación de agresividad o comportamiento hostil, inestabilidad emocional, depresión y pensamientos suicidas [15, 19, 37].
La evaluación de las consecuencias del tratamiento a largo plazo con dexanfetamina o lisdexanfetamina en el desarrollo neuropsicológico de niños y adolescentes ha sido escasa. Por lo tanto, sigue habiendo una gran incertidumbre sobre este aspecto [23].
En un estudio que utilizó una base de datos de farmacovigilancia, los efectos adversos notificados con más frecuencia en pacientes con TDAH tratados con una anfetamina incluyeron agresividad, comportamiento anormal y agitación, así como trastornos psicóticos y tricotilomanía. Un estudio de cohorte que incluyó a unos 220.000 pacientes con TDAH, de 13 a 25 años, mostró una mayor incidencia de trastornos psicóticos en aquellos tratados con una anfetamina como la lisdexanfetamina que en los tratados con metilfenidato [35, 38].
En los dos ensayos clínicos de la lisdexanfetamina frente al metilfenidato, en los que participaron un total de 1.013 adolescentes, se notificó irritabilidad en el 12% de los pacientes en los grupos lisdexanfetamina, en promedio, frente al 7% en los grupos metilfenidato. En el ensayo clínico frente a la atomoxetina, se notificó irritabilidad en el 6,3% de los pacientes en el grupo lisdexanfetamina, frente al 2,2% en el grupo atomoxetina [27, 30].
Retraso en el crecimiento.
Las anfetaminas pueden causar disminución del apetito o incluso anorexia, y tasas de crecimiento lentas [15, 19].
En los ensayos clínicos de la lisdexanfetamina frente al metilfenidato, se notificó disminución del apetito en aproximadamente un 38% de los niños y adolescentes en los grupos lisdexanfetamina, en promedio, frente al 28% en los grupos metilfenidato, con notificaciones de anorexia en el 11% frente al 5,4%, y pérdida de peso en el 15% frente al 8%.
En el ensayo clínico frente a la atomoxetina, se notificó disminución del apetito en el 26% de los pacientes en el grupo lisdexanfetamina, frente al 10% en el grupo atomoxetina, y pérdida de peso en el 22% frente al 6,7% [27, 30, 31]. El efecto sobre el crecimiento parece estar relacionado con la dosis [9, 39].
Generalmente, se observa una aceleración del crecimiento después de la interrupción breve o permanente del medicamento [9, 39].
Trastornos oculares. Las anfetaminas conllevan un riesgo de trastornos oculares, algunos de los cuales se deben a sus efectos simpaticomiméticos, en particular dificultades de acomodación, visión borrosa, xeroftalmia, deficiencia visual y midriasis con glaucoma agudo de ángulo estrecho [15, 19].
Disfunción sexual. Las anfetaminas conllevan un riesgo de alteración de la libido, disfunción eréctil y priapismo [15, 17, 19].
Mal uso, dificultad para dejar el tratamiento y dependencia. Los efectos psicoestimulantes de las anfetaminas hacen que algunos pacientes usen dosis altas y desarrollen necesidad imperiosa de consumo y dependencia. Los riesgos de usar dosis altas incluyen trastornos psicóticos [15, 19].
La dependencia se ve reforzada por los síntomas de abstinencia que padecen al dejar las anfetaminas, que se manifiestan principalmente como: apatía, ansiedad, depresión, fatiga, sudoración excesiva y dolor (a) [15, 19].
¿Interacciones farmacológicas?
Alto riesgo de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas
La lisdexanfetamina se hidroliza a dexanfetamina, que es metabolizada por el hígado, en particular por la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Posteriormente, se conjugan diferentes metabolitos con ácido glucurónico [15].
Interacciones farmacocinéticas. Las sustancias que aumentan el pH gástrico (como los antiácidos) mejoran la absorción gastrointestinal de la dexanfetamina, mientras que las que reducen el pH gástrico (por ejemplo, la mayoría de los jugos de frutas y la vitamina C) tienen el efecto contrario. Las sustancias que alcalinizan la orina (como la acetazolamida y las tiazidas) disminuyen su excreción urinaria, lo que puede provocar acumulación y sobredosis [15].
Los inhibidores de CYP2D6, como los antidepresivos inhibidores “selectivos” de la recaptación de serotonina fluoxetina y paroxetina, pueden aumentar los niveles plasmáticos de dexanfetamina, lo que se esperaría que aumentase la incidencia o la gravedad de sus efectos adversos [12].
Interacciones farmacodinámicas. Dadas las propiedades farmacológicas de la dexanfetamina y la lisdexanfetamina, se pueden prever muchas interacciones farmacodinámicas a través de efectos aditivos con otros fármacos que también conllevan un riesgo de trastornos cardiovasculares, neuropsiquiátricos, anoréxicos, sexuales u oculares, etc. [15,19]
El uso concomitante con otros fármacos que también tienen efectos serotoninérgicos, como los antidepresivos, aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico [19].
¿Y si la paciente está embarazada?
Consecuencias para el embarazo, el recién nacido y posibles efectos a largo plazo en el niño expuesto
La dexanfetamina atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado teratogenicidad con diferentes anfetaminas, que resulta primordialmente en malformaciones cardíacas, esqueléticas, cerebrales y oculares. Los estudios en embarazadas han aportado resultados contradictorios. Se ha notificado una mayor incidencia de malformaciones congénitas, en particular defectos cardíacos o esqueléticos [3,15,40,41].
Las anfetaminas también aumentan el riesgo de diversas complicaciones obstétricas: preeclampsia, desprendimiento placentario, restricción del crecimiento fetal y parto prematuro [40, 41].
Se han observado trastornos cardiorrespiratorios neonatales, en particular taquicardia y dificultad respiratoria, en recién nacidos expuestos en el útero a anfetaminas, al igual que trastornos neurológicos, incluyendo convulsiones e hipotonía, y un mayor riesgo de ingreso en una unidad de cuidados intensivos neonatales. De acuerdo con el perfil de efectos adversos de las anfetaminas, también es probable que estos recién nacidos padezcan síntomas de abstinencia [40]. Todavía se desconocen las consecuencias a largo plazo de la exposición intrauterina a las anfetaminas [40, 41].
En la práctica
Más peligroso que beneficioso
Para los niños, adolescentes y adultos con TDAH con un impacto clínico significativo, los riesgos conocidos de la dexanfetamina y la lisdexanfetamina superan sus limitados beneficios: es decir, hay evidencia de baja calidad de que reduce los síntomas solo a corto plazo. Es profundamente lamentable que las agencias reguladoras de medicamentos, incluyendo la Agencia de Productos para la Salud de Francia (ANSM), hayan autorizado sustancias controladas sin contar con datos sólidos sobre su eficacia, basándose en su “uso médico suficientemente comprobado”.
En la práctica, cuando la farmacoterapia parece justificada para un adulto, el metilfenidato sigue siendo la primera opción. Y cuando el metilfenidato parece no tener suficiente eficacia o causa efectos adversos excesivos en un niño, un adolescente o un adulto, es más prudente optimizar los tratamientos no farmacológicos y el tratamiento con metilfenidato, o no recurrir a la farmacoterapia.
Revisión producida de manera colectiva por el Equipo Editorial de Prescrire: sin conflictos de interés
Notas
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el monitoreo prospectivo continuo de los contenidos de las principales publicaciones internacionales y los boletines de otros miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), realizado en la biblioteca de Prescrire, así como en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA hasta el 13 de noviembre de 2025. También investigamos en las bases de datos Embase (1980- semana 43 de 2025), Medline (1950- semana 3 de octubre de 2025), la Biblioteca Cochrane (CDSR 2025, número 10) y Reprotox, y consultamos los sitios en línea de la organización NICE y los registros de ensayos clínicos CTIS y ClinicalTrials.gov, hasta el 29 de octubre de 2025. Esta revisión se preparó utilizando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Biocodex (representante de Medice en Francia) y HAC Pharma no nos proporcionaron documentación sobre sus productos.
Referencias