Ensayos Clínicos y Ética

“Somos las únicas personas de este país que quieren que el número de infecciones se mantenga alto unas semanas más para probar la vacuna”, decía hace unos días, con ironía británica, el profesor Adrian Hill, director del Instituto Jenner de la Universidad de Oxford al New York Times.

Su laboratorio ha empezado a probar en humanos un prototipo de vacuna contra el SARS-CoV-2 pero se puede encontrar en breve con una paradoja que empieza a afectar a otros diseñadores de vacunas de todo el mundo: si las medidas de contención funcionan y los contagios se reducen al mínimo, no va a poder probar la vacuna en su país.

Sin epidemia, no hay vacuna
La última fase de una vacuna antes de salir al mercado, la fase III, es la que más tiempo consume. Exige que miles o decenas de miles de personas participen en el ensayo para comprobar si protege de la enfermedad y no tienen efectos secundarios.

A unos se les inocula la vacuna y a otros, el grupo de control, se le inyecta un placebo (una solución salina o, en el caso de Oxford, otra vacuna de uso común contra la meningitis). Ninguno de los grupos debe saber qué se le ha inyectado para evitar sesgos en los resultados. A partir de ahí, hay que esperar a que un número amplio de individuos se contagie de manera natural para comprobar la protección y seguridad que ofrece la nueva vacuna.

Pero ¿qué ocurre si las medidas de distanciamiento social frenan la transmisión de la enfermedad? En ese caso, los investigadores no podrán demostrar la eficacia de la vacuna porque los voluntarios que reciben el placebo no tienen más probabilidades de infectarse que los vacunados.

Algunos científicos sugieren reclutar a humanos como cobayas para acelerar el desarrollo de la vacuna contra el coronavirus
La presión para tener cuanto antes una vacuna contra el SARS-CoV-2 ha puesto sobre la mesa otra alternativa plagada de inconvenientes éticos. Convertir a un grupo de humanos, siempre voluntarios, en cobayas de laboratorio: inocular una vacuna en pruebas a individuos sanos e inyectarles, un tiempo después, el coronavirus.

Unas cien personas de entre 20 y 45 años serían suficiente. A este procedimiento se le llama en inglés “human challenge trials” y en español “ensayos clínicos de exposición” o “ensayos clínicos de provocación en humanos”. Un ensayo de alto riesgo, en cualquier caso.

Respaldo científico
No es una ocurrencia. Hace unas semanas un grupo de expertos -liderado por el bioético de la Universidad de Rutgers Nir Eyal y el epidemiólogo de Harvard Marc Lipsitch- proponía este tipo de ensayos para acelerar el desarrollo de una vacuna contra el COVID-19.

“Obviamente, al inocular el virus vivo en voluntarios se corre el riesgo de provocarles una enfermedad grave o incluso la muerte”, escribían en el Journal of Infectious Diseases. “Sin embargo, argumentamos que este tipo de estudios, al acelerar la evaluación de la vacuna, podría reducir la morbilidad y mortalidad global del coronavirus… El riesgo [voluntario] es aceptable si los participantes son jóvenes, que tienen menos riesgo de desarrollar una enfermedad grave al infectarse”.

Más de 10.000 voluntarios
Una iniciativa, 1daysooner, promovida por jóvenes investigadores, propugna este tipo de ensayos. A principios de abril, más de 10.000 voluntarios de una cincuentena de países ya se habían apuntado en su página web. 35 congresistas de EEUU quieren que la iniciativa se tome en consideración. Los promotores recuerdan la historia de este tipo de ensayos; desde el pionero de Edward Jenner -que en 1796 inoculó el virus de la viruela al hijo de su jardinero- a los que recientemente se han hecho con el virus de la gripe, la vacuna de la malaria o el tifus.

Este ensayo de riesgo en humanos, dicen los expertos, puede reducir en varios meses la llegada de una vacuna, pero ahora mismo no hay ninguno en desarrollo. La última propuesta de este tipo, en 2017 en Estados Unidos contra el Zika, fue rechazada por un comité de ética.

Los últimos ensayos clínicos de riesgo en humanos se han hecho con vacunas para enfermedades que tenían un tratamiento conocido
Más inconvenientes: si uno de los voluntarios enferma de gravedad, aún no hay aún un tratamiento eficaz contra el coronavirus. También falta información genética para detectar por qué algunos jóvenes sí padecen una enfermedad grave. Esta consideración es clave: los últimos ensayos clínicos de riesgo en humanos se han probado con prototipos de vacunas para enfermedades que tenían un tratamiento conocido.

El desarrollo de una vacuna y su aplicación masiva es un asunto que entraña muchos riesgos. Se trata de inocular a millones de personas de un patógeno que provoque la reacción inmunitaria del cuerpo. Habitualmente el proceso dura 10 años. Ahora la presión es enorme para acelerar los plazos por la crisis global y sin precedentes del coronavirus. La mayoría de los expertos estiman que se podría tener una vacuna dentro de 12 o 18 meses. Los investigadores de Oxford confían en ir aún más rápido y tenerla disponible a partir de septiembre.

¿Puede acortar los plazos un ensayo de riesgo en humanos? En 2016 la Organización Mundial de la Salud (OMS) le veía dificultades operativas y éticas a este tipo de ensayos y ponía como condición que “se minimicen los riesgos del sujeto al tiempo que el potencial de beneficio debe ser máximo”.

Los científicos que avalan este atajo lo tienen claro. “Incluso con una estrategia de mitigación que proteja a los mayores y ralentice, pero no interrumpa la transmisión del virus, puede haber 20 millones de muertos”, escriben Eyal y Lipsitch en su artículo. “Avanzar en el despliegue de una vacuna, aunque sea por unos pocos meses, podría salvar muchos miles de vidas”.

Nota de Salud y Fármacos. Hellen Branswell, el 1 de mayo de 2020 publicó un artículo en Statnews, titulado Infect volunteers with Covid-19 in the name of research? A proposal lays bare a minefield of issues https://www.statnews.com/2020/05/01/infect-volunteers-with-covid-19-in-the-name-of-research-a-proposal-lays-bare-a-minefield-of-issues/ en el que añade las siguientes reflexiones. Según Beth Kirkpatrick, directora de una unidad de ensayos de provocación en la Universidad de Vermont, donde dirige el departamento de microbiología y genética molecular, los científicos, antes de hacer ensayos de provocación en humanos, tienen que desarrollar el modelo de ensayo para el Covid-19 y esto puede tardar entre 18 meses y dos años.

“Creo que la cuestión de si hacer ensayos de provocación va a acelerar el desarrollo de la vacuna es olvidar cuánto tiempo lleva desarrollar el modelo antes de poder usarlo para probar algo”, dijo Kirkpatrick. Además, como se va a infectar deliberadamente a las personas, la FDA tiene que regular cada paso. Los investigadores tienen que identificar y hacer crecer la cepa del virus que se utilizará en los ensayos (trabajo que se debería realizar en un laboratorio de nivel de bioseguridad o BSL-3), demostrar que no contiene otros patógenos o “agentes adventicios”, como se les suele llamar, probarlos en animales y certificar que se pueden utilizar, dijo Kirkpatrick. Solo esos pasos pueden tardar seis meses.

Una vez que se aprueba la cepa para el ensayo, hay que hacer estudios de dosificación para determinar la cantidad de virus que recibirán los voluntarios que participen en los ensayos de las vacunas. Dado el peligro, los investigadores tendrían que comenzar con dosis bajas e ir aumentando, un proceso que llevaría meses.

Marc Lipsitch, epidemiólogo de Harvard T.H. Chan School of Public Health y una de las personas que propone estos estudios, no cree que establecer el modelo de desafío lleve “tanto tiempo”. Algunos dicen que se podría lograr en entre tres y seis meses. Pero, el hecho de que muchas personas infectadas con Covid-19 tengan pocos o ningún síntoma podría aumentar la complejidad. Los voluntarios tendrían que estar expuestos a suficiente cantidad del virus para desarrollar una enfermedad detectable. Pero ¿cuántos síntomas y durante cuánto tiempo deberían ser sintomáticos?

¿Cuáles serán las medidas de impacto principales? ¿Se espera que los voluntarios desarrollen neumonía? Seguramente que no. Los voluntarios deberían sentirse mal, pero ¿Dónde está la línea entre simplemente sentirse mal y desarrollar neumonía? No se ha establecido.

Christine Grady, jefa del departamento de bioética del NIH, dijo que la ausencia de medicamentos para curar el Covid-19 y el hecho de que la enfermedad puede causar enfermedades mortales en algunos adultos jóvenes y sanos dificulta la idea de realizar estudios de provocación. “Todavía no sabemos por qué algunas personas se enferman y otras no, o por qué algunas personas tienen ciertas manifestaciones de … Covid y otras no”, dijo Grady. “Hay tanta información emergente sobre la evolución de la infección y la susceptibilidad a la misma que concluir que se puede someter a personas de un determinado grupo de edad a este tipo de riesgo me parece precipitado”.

También se desconoce si, en base a los estudios de provocación en adultos jóvenes y sanos, se puede concluir que la vacuna es protectora en otros grupos de edad.

Hace una década, la investigación sobre las vacunas contra el SARS, trabajo que se archivó al evidenciarse que no había más SARS ni mercado para las vacunas contra el SARS, mostró que algunas vacunas aumentaban la vulnerabilidad de los ratones a las infecciones graves. Hay que asegurarse de que no sucede lo mismo con las vacunas Covid-19. Sin embargo, este tipo de fenómeno podría no detectarse en los estudios de provocación, que involucran a muy pocas personas (50-100).

Grady dijo que antes de hacer este tipo de estudios deberíamos disponer de medicamentos para evitar que la enfermedad se convierta en una amenaza para la vida, o al menos se debería tener una forma de determinar quién no puede participar de forma segura en dichos estudios; y afirmó que no es una idea que debe abandonarse por completo.