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Ética

Investigaciones

COVID-19 y remdesivir: la construcción de un éxito de ventas durante una pandemia

Ugalde A, Reyes A, Saiz Fernández LC, Homedes N

Palabras claves: COVID, Gilead, Remdesivir, Dexametasona, Precios, Producción pública, Industrias farmacéuticas, Políticas de medicamentos

Objetivos: Entender el proceso decisorio de Gilead para determinar el precio de remdesivir y las relaciones con el gobierno de Estados Unidos que le han permitido lograr sus objetivos económicos y mejorar su prestigio.

Metodología: Se revisaron artículos, blogs, y prensa sobre Gilead; las declaraciones de sus directivos, de políticos, analistas de bolsa, y grupos independientes sobre el uso de remdesivir para tratar el COVID-19, y las decisiones que la empresa ha ido tomando para determinar el precio del remdesivir. Para entender mejor la conducta de la empresa se ha hecho un breve análisis de lo sucedido con las patentes y con los precios de sofosbuvir y de los medicamentos de Gilead para el VIH.

Resultados: La empresa ha calculado acertadamente cómo puede ‘get away with murder’ (asesinar sin que le pase nada) en el contexto político del momento, tal como había dicho el presidente Trump. La Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado el uso por emergencia de remdesivir (authorization for emergency use), cuyos ensayos clínicos no se han adherido a la metodología científica, sus efectos terapéuticos han sido cuestionados y sus efectos adversos se conocen mal. Para determinar su precio, Gilead calculó el ahorro económico que su uso podría representar para los hospitales de Estados Unidos, estimó un costo de producción muy por encima del costo real y un margen de beneficio muy por encima de lo que se puede considerar apropiado, sobre todo durante una epidemia. Sin embargo, la empresa informó que dada la situación generada por la pandemia había reducido el precio significativamente para los países de altos ingresos y, teniendo en cuenta que remdesivir en ese momento era el único medicamento para paliar los efectos de la pandemia, transfirió a 10 empresas de genéricos la licencia para fabricarlo y distribuirlo a 127 países de medianos y bajos ingresos. Las ventas, al precio rebajado, en los países de altos ingresos generarán miles de millones en ganancias.

Para obtener el beneplácito del presidente de Estados Unidos y de las agencias de salud del país, Gilead presentó a remdesivir como un medicamento en ese momento único para manejar la pandemia, que se pondría en el mercado lo antes posible. Para agradecer el apoyo del gobierno a la aprobación del medicamento regaló toda la existencia de remdesivir que tenía en ese momento. La donación final fue de 940.000 viales, y se comprometió a producir toda la cantidad que fuera necesaria para el país en los próximos meses. En reciprocidad, el presidente y los administradores de las agencias de salud del país elogiaron frecuentemente la conducta de la empresa, aceptaron los beneficios de remdesivir antes de que se demostraran científicamente, y contrataron toda la producción durante tres meses. Las decisiones del gobierno promovieron el interés internacional en remdesivir, y facilitaron futuros contratos de compra en otros países, incluyendo en la Unión Europea.

Gilead decidió no comercializar GS-441524, un medicamento que es más económico, efectivo, y sencillo de administrar, y que debería ser más barato que remdesivir, porque su patente vence en el 2020.

Conclusiones: Gilead ha aprovechado la pandemia y el apoyo de Estados Unido para crear un mercado global para su medicamento, que dadas las características del COVID-19 puede generar grandes ganancias. En el proceso ha sacrificado la salud de pacientes, pues ha dejado fuera del mercado a enfermos que no tienen seguro y países que no pueden pagar los precios ‘reducidos’. Además, generará problemas económicos para el sector salud de muchos países de bajos y medianos ingresos, porque la población exigirá ese medicamento de escaso valor terapéutico. Se puede dudar de que Gilead consiga mejorar la imagen de la empresa mostrando interés en que el remdesivir esté disponible en todo el mundo en un tiempo récord. Su conducta ética no ha cambiado: sigue su tradición de anteponer ganancias exorbitantes a la salud de los pacientes.

Antedecentes
Gilead Sciences, Inc. es una empresa biofarmacéutica estadounidense especializada en antivirales, históricamente conocida porque los elevados precios de sus medicamentos han impedido el acceso de quienes los necesitaban para seguir viviendo. La información sobre cada uno de sus exitosos medicamentos es amplia. A continuación, presentamos datos sucintos sobre los que están mejor documentados.

Sofosbuvir
Gilead lanzó sofosbuvir (Sovaldi®) para la hepatitis C en 2013, con un precio de US$1.000 por píldora. En Estados Unidos el tratamiento de 12 semanas con sofosbuvir costaba US$84.000. Como debía ser administrado con otro medicamento, por ejemplo, daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), el precio del tratamiento inicial era de US$147.000 (Bruen 2019). El costo de producción de estos dos medicamentos para el tratamiento completo de 12 semanas se estimó en unos US$200. En 2014 las ventas de sofosbuvir alcanzaron los US$10.300 millones (Polack 2015).

Las críticas, a parte del precio, fueron más fuertes porque sofosbuvir ofrecía una cura para lo que había sido una enfermedad mortal que afectaba a unos 71 millones de personas en todo el mundo, y el tratamiento tenía una tasa de curación del 95%” (Fletcher 2019). Es decir, se estaban muriendo personas en todos los países, tanto de altos como de bajos ingresos, por no poder pagar los precios establecidos.

Otra decisión de Gilead que suscitó severas críticas fue el acuerdo de licencias voluntarias con otras empresas para que produjeran sofosbuvir para una lista limitada de países, dejando fuera a muchos otros que tendrían que pagar el precio fijado o emitir licencias obligatorias, como lo hizo Malasia, o dejar morir a la gente.

VIH
La historia de Gilead en el tratamiento del VIH, enfermedad que durante años se consideró mortal, comprende la comercialización de 11 medicamentos.

TDF
El tenofovir disoproxil fumarato (TDF VIREAD) se aprobó en 2001. Es un medicamento muy eficaz y se convirtió en la columna vertebral de las terapias combinadas para el VIH, por lo que resultó ser muy lucrativo. En base a esta formulación, Gilead desarrolló varios medicamentos: Truvada, Atripla, Complera, Stribild, Cimduo, Symfi-Lo y Viread. Stribild tiene cuatro productos activos Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine y TDF.

En 2015, Gilead patentó y sacó al mercado el tenofovir alafenamide fumarato (TAF) y con él desarrolló Descovy, Genvoya, Vemlidy y Odefsey. Genvoya, un compuesto de Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine y TAF, reemplazó a Stribid (Shouse California Law Group 2019). Gilead anunció que TAF era más potente y causaba menor toxicidad renal y ósea.

Cuando se descubrió que Gilead había ocultado la existencia de TAF desde 2001, las demandas de enfermos de VIH no tardaron en llegar. Una demanda contra Gilead estimó que las ventas de medicamentos TDF entre 2001 y 2015 habrían generado US$36.000 millones (BioSpace 2019). Es decir, había obtenido unas ganancias significativas, y con los nuevos productos podía extender su dominio en el mercado de los tratamientos contra el VIH hasta 2038 (ibid). El abogado de uno de los demandantes declaró que “cientos de miles de pacientes infectados con VIH experimentaron complicaciones serias, permanentes y a veces fatales que se podían haber obviado si la empresa hubiera sido honesta sobre la alternativa que ocultó” (ibid).

Truvada
Truvada, aprobado por primera vez como tratamiento para el VIH en 2004, ha sido el centro de la controversia de precios más polémica de Gilead. En 2010, investigadores financiados por la Fundación Bill y Melinda Gates determinaron que Truvada era dramáticamente efectivo para prevenir que personas no infectadas contrajeran el VIH. El medicamento obtuvo el permiso de comercialización para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) en 2012. En ese momento, los ejecutivos de Gilead insistieron reiteradamente en que la PrEP no tenía futuro comercial, y expresaron dudas de que hubiera interés en usarlo para la prevención del VIH. Sin embargo, su uso para la PrEP ha resultado ser un gran éxito; en los últimos siete años, cientos de miles de pacientes han utilizado Truvada para PrEP” (Florko, Garde 2020) y muchos más lo utilizarían si no fuera por su alto precio. Este déficit de cobertura ha originado inquietud entre los activistas y el gobierno de EE UU, que como veremos más adelante ha llevado a Gilead a juicio por haberse estado beneficiando inapropiadamente de la patente que tiene el gobierno sobre este uso de Truvada.

Desde lo sucedido con sofosbubir, Gilead tenía fama de ser una empresa explotadora, y con Truvada cayó hasta el abismo. En muchos países ha habido frecuentes manifestaciones de odio, insultos por tratarse de una empresa codiciosa, tramposa, especuladora, y manifestaciones callejeras (ibid).

El desprestigio de su imagen corporativa se acrecentó en noviembre de 2019, cuando el Departamento de Health and Human Services de Estados Unidos (DHHS) demandó a Gilead por haber violado la patente del gobierno sobre la PrEP, ya que fueron los científicos del DHHS quiénes, con dinero público, desarrollaron el uso de Truvada y Descovy para la PrEP (Health and Human Services 2019). Gilead a su vez ha demandado al gobierno para defender ‘su patente’ y su exclusividad de ventas.

Según Lupkin (2020), los críticos de Gilead afirman que el obstáculo más grande para acceder a Truvada es su precio (US$22.000 anuales), por lo que solicitan que se reduzca y se cedan los derechos de propiedad intelectual.

Remdesivir: un medicamento salvador ¿Para quién?
El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS 11 de marzo, 2020) declaró la pandemia del COVID-19. A partir de ese momento, la gran mayoría de los países de altos ingresos, excepto Estados Unidos, empezaron a promulgar políticas de prevención más estrictas, identificando a los pacientes a través de pruebas virales, e intentando satisfacer sus necesidades médicas y hospitalarias. El COVID-19 se convirtió en un enemigo público global, al que hay que combatir y destruir.

La enfermedad nueva puede ser asintomática, o producir síntomas ligeros de corta duración o graves de duración corta o indefinida, y tiene una mortalidad elevada comparada con cualquier otra enfermedad transmisible similar que se haya manifestado en épocas recientes, especialmente entre las personas mayores y con comorbilidades. COVID-19 es un virus que se transmite muy fácilmente, cuyo conocimiento científico progresa lentamente, y tras varios meses sigue sin aparecer un medicamento que se pueda considerar que tiene un gran impacto curativo. Estas características han hecho que tenga un fuerte impacto negativo en la economía de los países y en el quehacer diario, ha paralizado ciertas áreas de la actividad humana y transformado otras, como la educación y el entretenimiento.

Los medios de comunicación, con ayuda de políticos interesados, han generado la necesidad de tener héroes con armas poderosas que ayuden a ganar esta “guerra”. Las empresas farmacéuticas innovadoras que hasta hace poco aparecían entre las menos valoradas en las encuestas poblacionales, llegando a estar por debajo de las tabacaleras, se han convertido en héroes potenciales por sus prometedoras armas: los medicamentos y las vacunas salvadoras.

Es en este escenario que reaparece el remdesivir, un antiviral, desarrollado con recursos públicos de Estados Unidos y de Gilead. Previamente había fallado como tratamiento para hepatitis C y el ébola. Kolata describe el rescate de remdesivir hasta el ensayo clínico más reciente que ha financiado el National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), uno de los institutos de los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos (Kolata 2020). Las noticias suscitadas desde su reaparición hasta ahora han generado una cuidadosa articulación de comunicaciones políticas, económicas, mediáticas y sociales, que han hecho posible que diversos actores creen una imagen positiva del remdesivir, más allá de la evidencia disponible (Carroll 8 de abril 2020). Remdesivir, un medicamento que hasta el día de hoy no ha mostrado ser un milagro terapéutico, se proyecta como un medicamento que todos los países quisieran comprar, y promete ser una fuente de ingresos multimillonarios para la empresa.

Desde comienzos de febrero, cuando ni siquiera se habían publicado los resultados parciales de los ensayos clínicos que se estaban y se están llevando a cabo con remdesivir, los medios de comunicación empezaron a hablar del medicamento como un “prometedor tratamiento contra el virus” por su “fuerte eficacia clínica” (Sagonowsky, Blankenship, Liu y Hale, 2020). Este uso irresponsable del lenguaje se observó a lo largo de todo el periodo revisado, constatando que periodistas, blogueros y algunos científicos hacían amplias afirmaciones de beneficios curativos sin sustento.

Si bien es comprensible que los funcionarios de la OMS se hayan sentido presionados para encontrar una solución, es inusual que, en febrero, un funcionario de alto nivel afirmara: “En este momento sólo hay un medicamento que pensamos que puede tener eficacia real. Y ese medicamento es el remdesivir” (Liu 23 de marzo 2020, Liu 30 de marzo 2020). Esta temprana afirmación, utilizando el nombre del medicamento, no es inocua en la generación de expectativas a su favor. De hecho, después de esa declaración se reportó un incremento del 5% en las acciones de Gilead (La Monica 2020).

En abril, un analista de Jefferies Group LLC, la empresa bancaria de inversiones más grande del mundo, se refirió a la publicación de los resultados de un ensayo clínico con remdesivir en la revista New England Journal of Medicine (NEJM) (Grein, Ohmagari, Shin et al 2020). Se trata de un estudio de uso compasivo, sin brazo control, con 53 pacientes y afirma: “…[los resultados] sugieren que remdesivir puede servir y en general es seguro” (Taylor 2020). Sin embargo, siete pacientes murieron y el artículo del NEJM no incluye suficientes datos para hacer esa afirmación, por lo que “no queda claro que remdesivir pueda liquidar el coronavirus” (Ibid).

La publicación de los resultados preliminares del ensayo clínico realizado por el NIAID también generó diversas afirmaciones apresuradas en la prensa; y también fue cuestionado porque sus resultados, que presentan a remdesivir como un medicamento prometedor, se divulgaron tan sólo una semana después de que la OMS publicara por error los datos de un ensayo clínico realizado en China, en el que se concluyó que el tratamiento con remdesivir no mejoraba las condiciones de los pacientes ni disminuía los niveles del virus en sangre (Idrus 23 de abril 2020). Es más, el tratamiento antiviral tenía efectos secundarios significativos en algunos pacientes, lo que obligó a 18 de los 158 participantes que recibieron el tratamiento a abandonar el estudio (Íñigo 2020) (Ver Cuadro 1).

Si bien es cierto que el estudio chino tuvo que interrumpirse por el bajo número de sujetos de experimentación, ya que la epidemia se había controlado y era difícil identificar a más sujetos, sus resultados siembran dudas sobre las motivaciones que ocasionaron la publicación preliminar favorable de los resultados del NIAID.

Así, por ejemplo, en una comunicación a Pharmacy Practice News, Jeffrey R. Aeschlimann, de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Connecticut dijo: “…los resultados animan mucho… [es] una terapia que podría lograr que los pacientes mejoren más rápidamente y puedan abandonar antes el hospital” (Tilyou 2020).

Otras publicaciones han presentado una visión cautelosa pero positiva de remdesivir. Herper y Feuerstein (2020) presentan comentarios de científicos importantes:

  • Frederick Hayden, profesor emérito de medicina y virología clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia: “… es la primera evidencia convincente de que el antiviral puede realmente beneficiar a los pacientes con COVID-19…[El remdesivir] cambiará el estándar de atención en Estados Unidos y en otros países para los pacientes a quiénes beneficia”;
  • Aneesh Mehta, un físico de la Universidad de Emory e investigador del NIAID: “Los resultados son lo suficiente fuertes…el tiempo de cura podría reducirse o ser más largo. Todavía no lo sabemos”;
  • Scot Gottlieb, el último exdirector de la FDA: “Remdesivir todavía no ha ganado el partido, pero puede estar entre los medicamentos que reduzcan substancialmente nuestro peligro de hundirnos”;
  • Anthony Fauci, director del NIAID: “Es una prueba de concepto muy importante”;
  • Peter Bach, el director del Centro de Políticas y Resultados del Memorial Sloan Kettering Medical Center, dice que tiene mucho interés en ver los resultados del ensayo de NIAID, aunque renueva su crítica por terminar anticipadamente el ensayo: “Han desperdiciado una oportunidad increíble… Vamos a estar perdidos en la oscuridad, o con una luz muy limitada, cuando podríamos haber aprendido más”.

Cambio de imagen: el uso inteligente de la pandemia
Se ha indicado que Gilead fue duramente criticado por condenar a morir a miles de personas por los precios inasequibles de sus medicamentos, y por sus cuestionables métodos de comercialización. Ahora, remdesivir ofrece una oportunidad única que su nuevo CEO, O’Day, no puede dejar escapar. Y lo tendrá que hacer a pesar de “la sombra de duda” que se generó al conocerse los resultados del estudio de remdesivir realizado en China (Moreno 2020), y antes de anunciar el precio de venta del medicamento.

La pandemia ha creado una situación no vista en tiempos recientes, y un desastre económico que es equiparable a la Gran Depresión de 1930. Remdesivir aparece ahora como el único medicamento que en este momento puede paliar algunos efectos de la pandemia. Por ello, Gilead ha conseguido fama mundial, casi instantáneamente, con un medicamento que estaba relegado al olvido.

La fama genera responsabilidades y una de ellas es asegurar la producción en tiempo récord de un medicamento intravenoso que requiere cinco pasos secuenciales, y en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades del planeta. Joseph (2020) explica las dificultades de producción y dice que, como el producto final tiene que ser estéril y puro, hay que terminan haciendo una inspección de cada vial. Para Gilead es una gran apuesta.

Las dificultades de producción y la enorme demanda que Gilead generará en el mercado y se ha comprometido a satisfacer, será el milagro que transformará la imagen de la empresa en algo positivo. Las alusiones favorables a Gilead que se han ido publicando durante estos meses parece que han ido borrando la mala fama que había adquirido: “… había signos que indicaban que Gilead, conocido por las píldoras de US$1.000 [para la hepatitis C] o los costosos medicamentos para VIH, era el Gilead del pasado” (Florko y Garde 2020).

Las empresas farmacéuticas son famosas por ser las que más gastan en cabildeo. Gilead, según los registros federales: “… gastó US$2,45 millones en cabildeo en los primeros tres meses del año [2020], un incremento del 32% sobre los US$1,86 millones que había gastado durante el primer trimestre del 2019 (Lupkin 2020). Estos primeros meses del 2020 han sido especialmente importantes para los planes de O’Day de establecer al remdesivir como el primer medicamento capaz de enfrentarse a la pandemia, generar demanda mundial de remdesivir, y borrar la imagen negativa de la empresa.

Un primer paso en falso
A primeros de marzo de 2020, Gilead pidió a la FDA que designara al remdesivir como medicamento huérfano, algo que en Estados Unidos se concede cuando se estima que menos de 200.000 residentes necesitarán el producto y no hay otro medicamento disponible. La FDA aprobó su designación el 23 de marzo, y no ha explicado las razones para hacerlo. Es difícil pensar que, a finales de marzo, la FDA no anticipara la existencia de más de 200.000 enfermos con COVID-19 en el país. En agosto ya había más de cinco millones de afectados. Conociendo como el presidente Trump ha interferido en las agencias del gobierno, tales como el Departamento de Estado, el FBI, la CIA, el Departamento de Justicia y otras, es plausible pensar que en este caso la FDA, a pesar de ser una agencia eminentemente científica, accediera a un pedido del presidente, y que su director el Dr. Sephen M. Hahn, que había sido nombrado unos meses antes, no se sintiera capaz de negarse.

La designación de medicamento huérfano tiene varios privilegios:

  • Un proceso de revisión rápido. La duración promedio del proceso normal de revisión es de 9 meses. La FDA procesa la revisión de un medicamento huérfano, conocida como revisión exprés, es menos de seis.
  • El medicamento es elegible para gozar de exclusividad en el mercado durante siete años a partir de su aprobación. En este caso, a Gilead le añadiría dos años de exclusividad.
  • Cuando se aprueba el medicamento, la empresa puede desgravar de sus impuestos federales el 50% de los gastos incurridos en el desarrollo del medicamento para ese nuevo uso.

Fue una petición poco inteligente para regenerar la imagen de la empresa; las críticas no se hicieron esperar. Amin, co-fundador de I-Mak, un grupo sin ánimo de lucro que aboga por reformar el sistema de las patentes de los medicamentos comentó: “Aquí, a Gilead se le ha presentado la oportunidad de salir oliendo a rosas, y en cambio solo ha creado una pestilencia” (Gardner 2020). La respuesta de Gilead fue instantánea. Para no perder la posibilidad de redimirse, al día siguiente, O’Day pidió a la FDA que revocara la designación de medicamento huérfano para remdesivir (Ibid). La velocidad con que se solicitó la anulación responde al objetivo de generar una nueva imagen, y hasta ese momento parecía estar teniendo éxito.

Gilead prepara la comercialización de remdesivir
Desde entonces, O’Day no ha dejado pasar las oportunidades para explicar que no es el dinero lo que en esta ocasión mueve a Gilead a esforzarse en sacar al mercado, lo más rápidamente posible, un medicamento para la pandemia que sea asequible a la población de todos los países. Tres días después de solicitar la designación, el 30 de marzo, en una declaración pública, O’Day prometió que si el remdesivir se aprobara para tratar el COVID-19 se vendería a un precio asequible. Para seguir demostrando su generosidad, ofreció que se pudiera acceder al medicamento a través del uso compasivo y entregó 1.000 tratamientos para uso del gobierno. Diversas publicaciones hablan de la gratuidad con que se reparte el remdesivir, sin mencionar que a través de los programas de uso compasivo se obtiene información sobre el medicamento, al igual que cuando se utilizan en ensayos clínicos (Taylor 2020). No informan de que una parte significativa de los fondos para el desarrollo de remdesivir, incluyendo el ensayo clínico del NIAID, salieron de los impuestos de los ciudadanos (Liu 30 de marzo 2020).

Durante estos meses (abril, mayo) Gilead siguió recibiendo alabanzas de muchos sectores. SVB Leerink, un banco de inversiones especializado en atención médica y ciencias de la vida escribe: “Si remdesivir reduce la mortalidad por COVID-19 en un 20-30%, o mejora otros marcadores de progreso clínico, como los días de uso de ventiladores o la morbilidad residual, es probable que la comunidad en general (en todo el mundo) se pueda quedar muy tranquila ante la perspectiva de que esta enfermedad será más manejable, desde el punto de vista médico y económico” (Carroll 5 de abril 2020).

O’Day aprovecha todas las oportunidades para asegurar que el público no se olvide de las dificultades y las limitaciones que Gilead enfrenta para reducir las consecuencias de la pandemia: “Nuestros esfuerzos para incrementar el abastecimiento siguen, con un fuerte sentido de urgencia. Queda un largo camino que recorrer y mucho trabajo que hacer, pero me siento contento, que a pesar de los obstáculos que hemos tenido que superar; en muy poco tiempo hemos podido conseguir la cantidad de suministros que tenemos hoy, gracias a la capacidad de nuestros equipos de trabajo, creatividad y colaboración…” (ibid). Poco después anuncia que ha duplicado su capacidad de producción.

La entrevista es otro medio de divulgar el mensaje que O’Day quiere transmitir. En una entrevista a final de abril con Herper de Statnews (29 de abril 2020), O’Day aprovecha para reafirmar que Gilead tiene capacidad para producir todo el remdesivir que sea necesario para todo el mundo, que pronto, en cuanto el NIAID termine de analizar los resultados del ensayo clínico que ha realizado, se conocerán los beneficios de remdesivir. Al mismo tiempo intenta quitar importancia a las limitaciones de diseño e implementación de los ensayos clínicos que se han realizado para acelerar su aprobación; y vuelve a insistir en que el precio no será un impedimento para el acceso universal, ya que “entendemos la responsabilidad que tenemos como compañía… por eso pensamos que era muy importante hacer una donación de toda la existencia que teníamos … de 1,5 millones de dosis… [a gobiernos de altos ingresos, la gran mayoría a Estados Unidos]”.

Durante esta entrevista, a la pregunta incisiva sobre el pasado de la empresa que anteponía el beneficio económico a la vida de los pacientes O’Day ofrece una respuesta elusiva ‘yo no estaba entonces aquí’: “Yo veo la realidad de forma muy diferente. Déjeme que diga que yo estoy totalmente comprometido, y la empresa está totalmente comprometida, y la junta directiva está totalmente comprometida con la responsabilidad que tenemos con este medicamento para gestionar la pandemia.” (ibid.).

Es decir, O’Day, como nuevo CEO con un año de presencia en la empresa, reafirma que Gilead es una nueva empresa, que ha borrado el pasado y se ha transformado en una farmacéutica responsable que, en sus propias palabras, “prioriza a los pacientes”. Sin remdesivir, que sigue siendo el único medicamento para la pandemia, esto no hubiera sido posible.

El Dr. Fauci, director del NIAID, antes de que se publicaran los resultados finales del ensayo clínico que su Instituto había realizado, declaró en la Casa Blanca que remdesivir es “un medicamento que puede bloquear el virus… todos los ensayos clínicos que se están ejecutando ahora tienen un nuevo estándar de atención…” (Idrus 30 de abril, 2020). Declaraciones como ésta ayudan a que la población imagine que las farmacéuticas innovadoras y Gilead, liderando el pelotón, pronto encontrarán una solución a la pandemia.

Instalado el remdesivir como medicamento necesario para uso hospitalario, Gilead indica que ha empezado a buscar nuevas versiones de remdesivir que supuestamente le permitirían poner precios más elevados. Una versión es la forma inhalada y la otra de administración subcutánea. El objetivo, ya que remdesivir no se puede administrar oralmente, es buscar una forma farmacéutica para uso extra hospitalario, lo cual incrementaría las ventas, y podría comercializarse a un precio superior.

Esos métodos, explicó O’Day “podrían hacer que [remdesivir] sea más conveniente para los pacientes, o ampliar el grupo de pacientes que podrían beneficiarse de un antiviral exitoso” (ibid). El concepto de ‘uso conveniente’ se utiliza con frecuencia cuando la exclusividad del ‘menos conveniente’ termina, y así los usuarios siguen utilizando un producto de marca a un precio superior al del genérico. Como se verá, hay varias cosas sobre este medicamento que O’Day ha preferido no detallar.

Es imposible no intuir que un objetivo de la empresa es comprometer a todos los países a hacer compras gigantescas de remdesivir, y poco después comercializar nuevas versiones que los mismos pacientes se puedan autoadministrar.

¿Un segundo paso en falso?
Gilead patentó hace tiempo el medicamento GS-441524, y el que hasta ahora no se haya comercializado tiene una explicación. Yan y Muller (2020), dos químicos farmacéuticos, el 14 de mayo publicaron un artículo en el que se preguntaban si era honesto promover ventas masivas de remdesivir cuando Gilead tenía el GS-441524 en desarrollo, que no solo era adaptable a formulaciones aptas para ser administradas fuera de contexto hospitalario, sino que era más fácil de fabricar. Además, ha demostrado ser más efectivo que remdesivir para tratar el coronavirus en animales y según la evidencia científica que se tiene promete ser también efectivo en humanos. Los dos medicamentos son pro-drug es decir que deben ser metabolizados. Remdesivir sufre una secuencia de cinco pasos de bioactivación antes de convertirse en GS-441524 trifosfato, que es el producto activo, mientras que el GS-441524 solo necesita tres pasos. Quizás lo más importante de este producto es que su patente está a punto de vencer, en el 2020, por lo que cuando Gilead lo saque al mercado no tendrá exclusividad de ventas.

El 4 de agosto, Public Citizen, una organización de defensa del consumidor envió una carta a Gilead, a los Institutos Nacionales de Salud, al NIAID, y a la Autoridad Biomédica de Investigación Avanzada y de Desarrollo (Biomedical Advanced Research and Development Authority o BARDA) dando a conocer que Gilead y el gobierno federal llevan meses sin hacer nada con el GS-441524, confirmando que la evidencia existente indica que es muy superior a remdesivir (Public Citizen 4 de agosto, 2020). Se puede resumir la información sobre los beneficios de GS-441524 en los siguientes puntos:

  • Ha demostrado ser bastante seguro y efectivo en el tratamiento de una infección letal por coronavirus en gatos;
  • Se ha demostrado que, en células cultivadas, tiene una actividad antiviral contra el COVID-19, que parece ser similar o superior a la de remdesivir, y a los niveles alcanzables en el cuerpo su toxicidad es baja;
  • Entra en las células pulmonares y se convierte en su forma activa, que neutraliza la reproducción del coronavirus;
  • Es una molécula pequeña y es más soluble en agua que remdesivir, lo que posiblemente facilita su uso en forma oral o inhalada;
  • Su manufactura es substancialmente más fácil que la de remdesivir; y
  • En humanos, después de la inyección de remdesivir, GE-441524 es la substancia dominante que tiene efectos terapéuticos antivirales en el pulmón.

Para Public Citizen, los intereses monetarios de la empresa podrían explicar la inacción de los científicos del gobierno y de Gilead. Como se ha mencionado, la patente de GS-441524 expira en 2020 y a la de remdesivir todavía le quedan cinco años. Una táctica de la empresa que recuerda a la utilizada en el caso de Truvada vs Descovy.

El contexto político estadounidense
La generación de expectativas tempranas en favor de remdesivir para el COVID-19 contó también con el apoyo del presidente de Estados Unidos, Donald Trump, quien, en marzo, y sin que se conocieran aún los resultados preliminares de los estudios clínicos, se refirió a remdesivir como un tratamiento prometedor (Liu 23 de marzo 2020). La recomendación de un presidente de Estado Unidos, aunque con frecuencia su comportamiento y declaraciones hayan sido contrarias a la evidencia científica, tiene un fuerte impacto en el comportamiento de muchas personas, no solo en su país sino en otros países. Gilead informó que, tras los comentarios del presidente, las solicitudes de uso compasivo de remdesivir crecieron exponencialmente (Liu 30 de marzo 2020).

La relación de O’Day y Trump: un matrimonio de conveniencia
En Estados Unidos, a medida que avanza el 2020 es más difícil separar la pandemia de las elecciones nacionales. Para las empresas farmacéuticas innovadoras se ha abierto la posibilidad, como sector industrial, de recuperar la fama que han perdido durante los últimos años, debido a su incapacidad para ofrecer los medicamentos necesarios a precios asequibles.

A pesar de las grandes cantidades de recursos que gastan en investigación y desarrollo, se reconoce que las farmacéuticas innovadoras no responden a la gran mayoría de las necesidades terapéuticas más importantes que tenemos hoy en día. Prescrire, un grupo francés de medicina basada en la evidencia que es independiente de la industria farmacéutica “evaluó los 3.096 medicamentos aprobados durante un periodo de 24 años (1981 – 2004) y encontró que solamente 307 (10%) representaron algún avance terapéutico… estadísticas de la FDA revelan que de 258 medicamentos aprobados entre 1982 y 1992, sólo 41 (16%) fueron avances terapéuticos importantes. El resto fueron medicamentos me-too, que añadieron poco (31%) o ningún (53%) valor terapéutico a los innovadores” (Holguin 2014). Desde entonces, la capacidad innovadora de la industria no ha cambiado (Prescrire 2020).

Aún peor, los nuevos medicamentos son cada día menos asequibles para la gran mayoría de la población global. Cuando en las encuestas de opinión pública que se hacen en Estados Unidos las farmacéuticas recibieron el puntaje más bajo de todos los sectores empresariales, los directivos reaccionaron con consternación y se quejaron de que la población fuera tan poco agradecida con unas empresas que trabajan por mejorar su salud y bienestar.

El presidente Trump asumió el mando del país en 2016, y era consciente de las numerosas y cada vez más fuertes quejas de los ciudadanos por los precios de los medicamentos, y uno de sus primeros ataques fue contra las grandes farmacéuticas. Aquella exclamación del presidente “¡las farmacéuticas asesinan y no les pasa nada!” se hizo famosa y se reprodujo en prácticamente todos los blogs, artículos de opinión y revistas que anunciaban el precio de un nuevo medicamento, que con raras excepciones estaban por encima de US$100.000. La industria decide el precio de un medicamento según lo que piensa que el comprador está dispuesto a pagar, después puede hacer excepciones.

Como sucede a muchos políticos, después de casi cuatro años, aquel entusiasmo inicial del presidente por reducir los precios se ha quedado en agua de borrajas. Se esperaba que durante la campaña electoral del 2020 el tema de los precios de los medicamentos y el incumplimiento de promesas fuera un tema importante, y era entendible que los directivos de las farmacéuticas innovadoras estuvieran preocupados.

O’Day, que había asumido el liderazgo de Gilead en marzo de 2019, debía estar preocupado por la mala fama de la empresa. La pandemia que se inició en el 2020 se presentaba como una oportunidad para las farmacéuticas innovadoras, y la alianza entre O’Day y Trump lo sugiere. O’Day entendió que aliarse con Trump era una oportunidad para cambiar la imagen de la empresa.

El CEO comentó a Salim Syed, un analista del Mizuho Financial Group, que la pandemia ofrece “la oportunidad [a Gilead] de resolver una crisis humana como esta, porque durante décadas ha invertido [en investigación], ahora el tono es diferente en Washington” (Sagonowsky 4 de mayo 2020). Para Gilead bien valía el esfuerzo de movilizar sus recursos, y tratar de acelerar el proceso de aprobación de remdesivir para su uso en el COVID-19. No importaba que no cumpliera los requisitos científicos requeridos, incluyendo los ensayos clínicos, lo cual podría debilitar los datos de seguridad y eficacia del medicamento. Sabía que las presiones que tenía Trump para ofrecer un medicamento para la pandemia facilitarían su aprobación expedita, por lo menos como uso por emergencia.

Cuando, Jan Schakowsky, de la Cámara de Representantes (por Illinois), solicitó a Alex Azar, Secretario de Salud y Servicios Humanos y ex CEO de Eli Lilly, que prometiera que los tratamientos para COVID-19 serían asequibles para todos, él lo rechazó y dijo: “No podemos controlar el precio [de los medicamentos] porque necesitamos que el sector privado invierta” para que puedan seguir innovando (Lupkin 2020).

Para el presidente Trump, cuya política de contención de la pandemia ha sido desastrosa, encontrar una empresa que promete traer prontamente un primer medicamento que reduce, aunque solo sea mínimamente el impacto del COVID-19, ha sido su cuerda salvadora. El 1 de mayo, la FDA autorizó el uso de emergencia de remdesivir, cuando la información sobre su seguridad y eficacia seguía siendo limitada.

No se podrá saber si esta autorización responde a un mandato del presidente. Alex Azar explicó que cuando se conocieran los resultados prometedores del ensayo clínico del NIAID se entendería que la autorización de uso por emergencia había sido “… un paso adelante importante en el progreso de la lucha contra COVID-19 y otro ejemplo del avance de la Administración de Trump en el uso de la ciencia [nuestro énfasis] para salvar vidas en un tiempo récord” (Food and Drug Administration 1 de mayo 2020). No se puede olvidar que no mucho antes Trump había causado un gran asombro entre los científicos al declarar que se debía usar la hidroxicloroquina para el COVID-19, y que él mismo la estaba tomando. El número de comentarios no científicos sobre la pandemia que había hecho el presidente requería que su secretario de Salud y Servicios Humanos intentara cubrir su ignorancia. Una vez más, la FDA respondía a las necesidades políticas del presidente.

Esta y otras declaraciones del presidente reflejaban la situación de un político desesperado frente a una enfermedad desconocida. La incapacidad del gobierno para reducir la transmisión del virus y la mortalidad estaba provocando una fuga de votantes del partido republicano. Trump necesitaba demostrar que era un líder que podía controlar a las farmacéuticas, trabajar con los científicos y resolver la pandemia. Ante esta situación, un medicamento que tuviera alguna posibilidad de ofrecer algún alivio, aunque se desconocieran sus posibles efectos secundarios era bienvenido. Las farmacéuticas innovadoras habían dejado de ser criminales. El presidente no ha tenido ningún prejuicio para aliarse con las farmacéuticas innovadores para demostrar a los ciudadanos que puede conseguir medicamentos y vacunas para la pandemia. La razón de esta alianza responde a la necesidad de mejorar los resultados de los sondeos de intención de voto, que no le favorecían y seguían en descenso.

En lugar de que Gilead se convirtiera en un blanco fácil de crítica durante las elecciones presidenciales, era importante que el CEO demostrara que su empresa, gracias a los márgenes que le dejan los altos precios de sus medicamentos, ha estado invirtiendo durante años muchos recursos en I & D para poder sacar al mercado el primer medicamento útil contra el COVID-19. Y esto lo confirmaba el presidente del país.

Para O’Day, era la ocasión de oro para empezar a promover las futuras ventas de remdesivir y cambiar la imagen de la empresa, asegurando que en el momento oportuno establecería un precio para remdesivir que le dejaría amplios márgenes. La autorización de remdesivir para uso en emergencia facilitó que muy poco después Japón también lo autorizara (Sternlicht 7 de mayo 2020). La Comisión Europea, aprobó condicionalmente el uso de remdesivir después de un proceso de revisión urgente, asegurando un mercado de más de 500 millones de personas; también se aprobó en India, Singapur y Taiwán (Reuters, 3 de julio de 2020). La decisión del presidente estadounidense abrió un enorme mercado a un medicamento de valor terapéutico limitado.

El apoyo de la administración Trump a las empresas ha tenido otras muchas manifestaciones. A comienzos de junio, la prensa anunció que Anthony Fauci, director del NIAID, había dicho “El gobierno federal no debería forzar a las compañías de medicamentos a bajar los precios de las vacunas y tratamientos para COVID-19, sino que debería animarlos a fijar precios justos” (Baumann 2020).

Un regalo que sella la amistad de dos presidentes con objetivos diferentes
A primeros de mayo, Gilead se comprometió a regalar al gobierno de Trump, durante las seis semanas siguientes, aproximadamente 607.000 viales del medicamento experimental remdesivir, para tratar a unos 78.000 pacientes hospitalizados bajo el plan de autorización de uso de emergencia (Department of Health and Human Services 9 de mayo, 2020). Más adelante el regalo aumentó a 940.000 viales (Boodman 2020). Esta donación es parte del millón y medio de viales que la empresa donará al resto del mundo, y se puede considerar una compensación a los regalos que Gilead había recibido de Trump, que fueron:

  • La clasificación de remdevisir como medicamento huérfano, luego revocada a petición de la empresa;
  • Evitar que se su gobierno controlara el precio durante la pandemia;
  • La compra de toda la producción de remdesivir durante tres meses, tras obtener el permiso de comercialización;
  • La indiferencia de los científicos de su gobierno por el GS-441524, que hubiera reducido dramáticamente los ingresos de la empresa; y
  • La promoción de redemsivir, aunque no hubiera información científica sobre sus beneficios, que promovió sus ventas internacionales y aumentó el valor bursátil de la empresa.

El manejo de la pandemia del gobierno del presidente Trump había sido catastrófico. A parte de la tragedia humana, se disparó el desempleo, la economía se desplomaba y se empezaba a hablar de la gran depresión de 1930. Los sondeos de tendencia electoral ofrecían una realidad nada atractiva para el presidente. Trump veía descender su popularidad, y aunque la elección en noviembre era aún distante, la campaña electoral estaba en plena actividad.

El regalo de Gilead, en un momento políticamente complicado en que se cuestionaba la capacidad de Trump para controlar la pandemia, no podía ser más oportuno. En ese momento le iba como anillo al dedo: demostraba que era un líder que podía ganar la guerra contra el COVID-19, incluso movilizando y obteniendo donaciones de la industria que no mucho antes había demonizado.

El secretario de salud no pierde la ocasión para meter la cuña política que tanto necesita el presidente Trump: “Queremos asegurar al máximo que todo estadounidense que necesite remdesivir tenga acceso al medicamento. La administración de Trump está haciendo todo lo posible para aprender más sobre las terapias que salvan las vidas de los afectados por el COVID-19, y por conseguir el acceso seguro a estas opciones para los ciudadanos estadounidenses” (Department of Health and Human Services 29 de junio 2020).

El Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos ha asegurado la compra de 500.000 tratamientos de remdesivir que es toda la producción de Gilead de julio, y el 90% de la de agosto y septiembre (Department of Health and Human Services 2020). Con ello, Estados Unidos acapara la producción total del medicamento durante tres meses. Hay que tener en cuenta que también se necesitarán miles de medicamentos para los ensayos clínicos. Esta compra representa para Gilead US$1.560 millones. Si, como se explicará, el costo de producción de un tratamiento es inferior a US$5, las ganancias son enormes.

Además de los beneficios económicos, que prometen ser multimillonarios, también es muy importante que el presidente del país haya reconocido a la empresa. También llegó en el momento oportuno, cuando el cambio de imagen de la empresa se empezaba a consolidar, que para O’Day había sido un objetivo importante desde que asumió el liderazgo de Gilead. Las encuestas que Harris Poll hizo a mediados de mayo lo confirman: “…la buena noticia para Gilead y para la industria farmacéutica en general es que durante la crisis de COVID-19 los consumidores se sienten mucho más positivos acerca de la industria … la reputación de la industria mejoró un 40% a principios de este año. Eso podría ayudar a Gilead a explicar la estrategia de precios que finalmente elija [para remdesivir]” (Bulik 2020).

Ha sido un intercambio de regalos muy económico para ambos presidentes. El costo político para Trump es insignificante. La ciudadanía está acostumbrada a las interferencias de Trump en la administración pública, y específicamente en el sector salud: en los NIH, la FDA, los Centers for Disease Control and Prevention y el DHHS.

Trump ha ido cambiando a los directivos que no estaban de acuerdo con sus decisiones no científicas, de forma que sus solicitudes de favorecer a Gilead pasaron inadvertidas, y no causaron audiencias en el Congreso ni protestas de la sociedad civil. Se puede intuir que Trump logró reforzar el apoyo político de su núcleo de seguidores fieles. Sí hubo, como se menciona más adelante, protestas de grupos de expertos que expresaban su asombro por la falta de evidencia de los beneficios de remdesivir.

Para Gilead el costo ha sido insignificante. En base al costo de producción que se explica más adelante, el regalo no llegaría a US$400.000, simplemente la venta de 166 tratamientos para el Departamento de los Veteranos de Guerra cubriría con creces esta cantidad.

Para resumir, los principales eventos que permiten pensar que hay una estrecha relación entre la Casa Blanca y Gilead son:

  • Reuniones frecuentes entre el presidente Trump y sus administradores de alto nivel con O’Day, y alabanzas mutuas;
  • La ejecución y financiación del ensayo clínico de remdesivir por el NIAID;
  • El incremento del gasto de Gilead en cabildeo;
  • La autorización del uso por emergencia del remdesivir;
  • El regalo de 78.000 tratamientos al gobierno;
  • El que Gilead asegure el suministro necesario de remdesivir a precio asequible (a continuación)

El precio de remdesivir
Los precios de Gilead
Gilead publicó a finales de junio los precios tan esperados del remdesivir. O’Day tenía que esperar al momento oportuno: que se consolidara la relación de la empresa con el presidente Trump y su administración. La empresa no explicó cómo se habían determinado los precios establecidos.

Gilead decidió que todos los países de altos ingresos pagarían US$2.340 por tratamiento de cinco días, excepto para los hospitales privados de Estados Unidos (que en este país son la gran mayoría) a los que cobraría US$3,120 (Gilead 29 de junio, 2020). En este país los seguros médicos negocian con los hospitales los precios de todos los servicios incluyendo los medicamentos. Las cadenas de hospitales negocian los precios de los medicamentos con las empresas administradores de medicamentos, que a su vez negocian los precios con las farmacéuticas, en base al volumen de compra. Obviamente, Gilead parece olvidar que los hospitales pasan a las empresas de seguros médicos el pago de los medicamentos, y si los pacientes no tienen seguro los pagan ellos. Ya ha habido enfermos sin seguro que no han podido pagar el medicamento. Es decir, remdesivir no es asequible para todos. Para los países en vías de desarrollo, Gilead ha negociado con productores de genéricos, para que el precio sea sustancialmente más económico y “… así asegurar que todos los países puedan tener acceso al tratamiento” (ibid.).

O’Day explicó que Gilead podía haber ofrecido un precio costo/efectivo mucho más alto, pero ha querido asumir el compromiso de ayudar a la humanidad en estos momentos difíciles por la pandemia. Añadió que los servicios de salud que usen remdesivir se ahorran cuatro días de estadía hospitalaria que en Estados Unidos son US$12.000, y que la empresa ha invertido más de US$1.000 millones en preparar la fabricación de millones de viales y los contratos de producción con otras empresas. No se mencionó la contribución del sector público al desarrollo del medicamento; Public Citizen estimó que la cantidad ascendía a los US$75,5 millones, y Lloyd Doggett, representante de la Cámara Federal de Representantes y presidente del Subcomité de Salud de la Cámara, en US$99 millones (Sagonowsky 15 de julio, 2020).

En el caso de los países desarrollados, O’Day explica que prefiere un precio único para todos los países y que el precio se ha determinado para que el país desarrollado con el “poder adquisitivo más bajo pueda comprarlo… el precio es de US$390 por vial [US$2.340 por tratamiento] y tiene el objetivo de generar inmediatamente un ahorro a todos los sistemas de salud” (Gilead 29 de junio, 2020).

Para los países en vías de desarrollo las empresas de genéricos elegidas están en Egipto, India y Pakistán, y son: Cipla, Reddy, Eva Pharma, Rerozsons Laboratories, Hetero Labs, Jubilant Lifesciences, Mylan, Syngene, Biocon Company, and Zydus Cadila Healthcare. Su producción se venderá en 127 países, pero no se estipula el precio de venta. Cada empresa determinará el precio (Livemint 2020). No se explica, si una vez se apruebe el remdesivir, estas empresas podrán satisfacer toda la demanda o cuánto tiempo se tardará en que esto suceda.

En América Latina hay un número de países de que no están incluidos entre los 127: Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia, Chile, Ecuador, México, Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela; mientras que otros con ingresos superiores han quedado incluidos. Por ejemplo Panamá, el país de más altos ingresos de la región, y Costa Rica también con ingresos altos están incluidos, mientras que Bolivia, Paraguay y Venezuela, siendo de muy bajos ingresos, han quedado excluidos (Gilead sin fecha específica, 2020).

Precios alternativos de grupos independientes
The Institute for Clinical and Economic Review (ICER), un instituto independiente estadounidense sin ánimo de lucro, que analiza la evidencia sobre la efectividad de los medicamentos y determina cuál sería su precio costo/efectivo, estimó los posibles precios de un tratamiento de cinco días en diferentes escenarios:

  • Recuperación de costos (para tratamientos de 5 días):
    1. US$4,50 si se usa el costo estimado por un grupo internacional de académicos [Hill, Wang, Levy et al 2020].
    2. US$505 a US800 si se incluye el costo que Gilead ha anunciado que gastará para desarrollar remdesivir durante 2020 (US$1.000 millones).
    3. US$300 en base al precio anunciado por tres productores de genéricos de India y Bangladesh.
  • Costo efectividad:
    1. US$310. Originalmente se calculó un precio de US$2.290 a US$2.540 que asumía que remdesivir reducía mortalidad, pero se ha demostrado que este no es el caso.

Hay que tener en cuenta que como el mismo ICER explica, la determinación de lo que se incluye y no se incluye para determinar los precios es bastante subjetiva. Lo que ha hecho ICER de utilizar los precios de venta de genéricos parece ser inadecuado para calcular un precio que permita recuperar los costos. Por ejemplo, el 12 de agosto se anunció que Zydus Cadila puso en el mercado la versión genérica más barata a US$210 (US$35 por vial) (Reuters 12 de agosto de 2020).

Académicos del Reino Unido, Australia y Estados Unidos han calculado el costo de producción de una dosis en US$0,93, si se incluye el costo de los ingredientes (incluyendo un estimado de 20% de pérdida durante la formulación), el costo tratamiento de 10 días con un margen de ganancia e impuestos se estima en US$10,23 (Hill, Wang, Levi et al 2020). Este precio no incluye los gastos generales de la empresa.

Public Citizen calcula que, si se tiene en cuenta los recursos públicos que Gilead ha recibido el para el desarrollo de remdesivir, el precio no debería ser superior a un dólar por día (Public Citizen, 7 de mayo, 2020).

El representante Doggett escribió en el Wall Street Journal que “tanto anunciar a bombo y platillo… [Gilead] no reconoce la inversión del gobierno federal de US$99 millones que ha salvado al remdesivir de acabar en el basurero” (Sagonowsky 15 de julio 2020). Para Doggett el precio que Gilead ha considerado se debe a que hay unos programas del gobierno que exigen precios bajos, pero ni los pacientes sin seguro ni los beneficiarios de Medicaid y Medicare tienen derecho a esos precios bajos. Gilead no respondió a las críticas del representante Doggett, pero O’Day explicó que cuando diferentes grupos se quejan de los altos precios, la industria siempre ha dicho que “todos tienen acceso a través de los programas públicos o de la asistencia financiera que da la industria”.

En Estados Unidos, abogados del estado de 34 estados del país han pedido (4 de agosto) al gobierno federal que retire con urgencia la patente que tiene Gilead de remdesivir, por el obstáculo para el acceso que representa el precio del único medicamento disponible para paliar los efectos de la pandemia. También les preocupa que Gilead no pueda cumplir con la promesa de fabricar dos millones de tratamientos para fin de año, a pesar de las múltiples afirmaciones que ha hecho. Según un cálculo estimado de la demanda en Estados Unidos, Gilead tendría que producir entre 12 y 20 millones de viales, ya que algunos tratamientos serán de 10 días, para aquellas personas cuyas condiciones lo requieran (Silverman 2020).

La empresa también se ha comprometido en vender US$74 millones a la Unión Europa, para tratar a unos 30.000 pacientes, lo que requerirá la producción 180.000 viales adicionales (Stearn 2020).

Lorena Di Giano, Directora Ejecutiva de la Fundación GEP de Argentina dijo: “La estrategia de Gilead, muy similar a la que hace pocos años aplicó para sofosbuvir, nos lleva a reflexionar sobre la inefectividad de los mecanismos voluntarios… Tenemos el deber de liberar las tecnologías médicas del cruel sistema de patentes” (Fundación GEP 2020).

Brook Baker, Analista Senior en Política de Health Gap expresó “La política pública mortal de permitir que las grandes compañías farmacéuticas como Gilead controlen el acceso a las terapias COVID-19 es más clara ahora que nunca… [las licencias voluntarias firmadas por Gilead] excluyen a personas que residen en 73 países y territorios, de los cuales, ofensivamente, 30 son países de medianos y bajos ingresos… las licencias dejan aproximadamente al 48% de la población mundial expuestas al capricho de las depredadoras como Gilead, basadas en el monopolio” (Baker 2020).

Ambos coinciden en que la única oportunidad para que los países excluidos de los acuerdos accedan al medicamento a precios asequibles es a través de la emisión de licencias obligatorias.

Gilead ha entendido que las críticas y la queja de los abogados del estado por los precios de remdesivir pueden tener un impacto negativo en su intento de forjar una nueva imagen. Su respuesta inmediata fue explicar que si la empresa perdiera la patente no se solucionaría el problema, porque se tardaría entre 6 y 12 meses más en fabricar el medicamento, ya que se trata de una medicación intravenosa de fabricación compleja (Silverman 4 de agosto, 2020).

A medida que va pasando el tiempo y se va conociendo mejor el alcance de los beneficios y los costos de producción, las críticas sobre el precio de remdesivir han aumentado; hasta un punto que parece estar empezando a preocupar a la empresa. En respuesta, Gilead ha anunciado que “va a investigar una alternativa menos cara al remdesivir” (Bruggeman 2020), una posible referencia a GS-441524.

Cuestionamiento del valor terapéutico de remdesivir y efectos secundarios
La estimación del valor terapéutico de remdesivir se redujo notablemente cuando se descubrió que no reducía la mortalidad. La falta de ensayos clínicos que despejen las dudas sobre la reducción de la estadía hospitalaria e identifiquen sus efectos adversos también es una fuente de preocupación para los científicos independientes, que contrasta con los pronunciamientos que ha hecho la empresa, los políticos, los científicos del gobierno de EE UU, y frecuentemente la prensa.

Una de las críticas más duras viene de James Brophy, profesor de Medicina y Epidemiología de la universidad canadiense McGill, y se publicó en el British Medical Journal (Brophy 2020). En su artículo de opinión examina la información existente sobre los beneficios, el valor terapéutico, y las dudas no resueltas de remdesivir como tratamiento para el COVID-19; y cuestiona la fiabilidad de los ensayos clínicos en general y de los que ha ejecutado Gilead.

Según este autor, el ensayo clínico que se ha publicado en el New England Journal of Medicine sobre de remdesivir tiene un conflicto de interés porque ha sido la propia empresa la que ha ejecutado el ensayo, y por tanto puede estar viciado. El ensayo se descontinuó prematuramente, su enmascaramiento fue incompleto, solo se midió el efecto del medicamento en la medida principal de impacto, que se había pre-establecido, para alrededor de 15% de los sujetos de experimentación.

Otra cosa preocupante de este ensayo fue que se modificó la medida principal de impacto muy poco antes de la publicación de los resultados, aunque aparentemente se hizo antes de que se desenmascararan. Brophy añade: “Merece la pena volver a repetirlo: ningún ensayo ha demostrado que remdesivir haya reducido la estadía hospitalaria o la mortalidad. Incluso si se ignorara la falta de certeza sobre la magnitud de la reducción en la duración de los síntomas, no es nada obvio que se redujera la estadía hospitalaria” (ibid).

Brohpy nos recuerda que Roche engañó al mundo con el Tamiflu, medicamento también descubierto por científicos de Gilead. Muchos países compraron grandes cantidades del medicamento frente a una amenaza de pandemia, pero la mayor parte de las compras nunca se utilizaron porque no hubo pandemia, y se descubrió que la reducción del tiempo de la enfermedad era inferior a un día. Los países incurrieron en gastos multimillonarios innecesarios.

En base a toda esta información, Brophy concluye con tono irónico que el acaparamiento que ha hecho Estados Unidos de remdesivir: “[…] es lo mejor que podía haber pasado al resto del mundo, ya que nos libera de la posibilidad de acceder a este medicamento” (ibid).

Carroll (Carroll 8 de abril, 2020) ha publicado una valoración interesante de los problemas de los ensayos clínicos con remdesivir, incluyendo el MODERATE y el SEVERE (Spinner, 2020). Por ejemplo, en ambos ensayos se amplió el tamaño de la muestra, en SEVERE se aumentó el nivel de gravedad, y no se incluyeron dos enmiendas que se hicieron en el ensayo con pacientes de gravedad moderada. En el ensayo MODERATE que también implementó Gilead, las probabilidades de éxito aumentaron al cambiar la medida de impacto a una escala de mejoría de siete puntos, y se adelantó la medida del día 14 al día 11 del ensayo. Carroll concluye: “Las probabilidades de éxito en el ensayo MODERATE de Gilead han aumentado (con la nueva medida de impacto” (Carroll 8 de abril, 2020).

Gilead advierte a los médicos y usuarios que remdesivir es “un producto no aprobado, que está en investigación y los datos clínicos que existen son limitados. Pueden darse eventos adversos serios e inesperados que no se han reportado hasta ahora”. Por lo tanto, puede co-exitir el deseo de ayudar a los pacientes lo antes posible, aunque sea con un medicamento todavía en investigación, con el interés económico de aumentar las ventas lo más rápidamente posible, antes de que aparezca la competencia y mientras dura la exclusividad de ventas. Los efectos terapéuticos modestos parecen sugerir que prima el deseo de obtener un beneficio económico.

El poder de vender (medicamentos) y la necesidad de comprar (votos)
Para entender mejor el éxito de Gilead con las ventas de remdesivir es útil introducir a la dexametasona.

La dexametasona es un corticoide que llegó al mercado hace muchas décadas, y por lo tanto es muy conocido. Los tres científicos de la Clínica Mayo que descubrieron la dexametasona recibieron el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1950. La dexametasona es un corticoide sintético potente que actúa como antiinflamatorio e inmunosupresor. La inflamación es la respuesta del cuerpo a cualquier agresión, y para que sea beneficiosa tiene que estar bien regulada, tanto en intensidad como en duración. En los casos graves de COVID -19 puede haber una reacción inflamatoria exagerada y se pude desencadenar una tormenta de citoquinas, pudiendo dañar el tejido pulmonar. En estos casos conviene reducir la respuesta inflamatoria, por lo que hace unos meses se empezó a usar la dexametasona, en dosis bajas y durante periodos cortos. Sin embargo, la dexametasona no se debe utilizar durante las fases iniciales de COVID-19, es mejor observar si el proceso inflamatorio es capaz de neutralizar al virus (López Muñoz y Guerra Guirao 2020)

El efecto de la dexametasona en los pacientes COVID se ha estudiado en el ensayo clínico RECOVERY, y a mediados de julio se publicó un análisis preliminar de los resultados (The RECOVERY Collaborative Group 2020). Se inscribieron en el ensayo 6425 pacientes, 2104 recibieron 6 mg diarios de dexametasona durante un máximo de 10 días, y el resto recibieron la atención habitual. La medida principal de impacto fue la tasa de mortalidad a los 28 días. Este tratamiento redujo la mortalidad de los pacientes tratados con ventilación mecánica invasiva en aproximadamente un tercio (29.3% vs. 41.4%; razón de tasas, 0,64; 95% IC, 0,51-0,81), y en aproximadamente un quinto entre los tratados con oxigenoterapia (23,3% vs. 26,2%; razón de tasas, 0.82; 95% IC, 0.72- 0.94). En cambio, la dexametasona no ayudó a los pacientes que no requerían apoyo respiratorio (17,8% vs. 14,0%; razón de tasas, 1,19; 95% IC, 0,91- 1,55) (ibid.). Dicho de otra manera, la dexametasona podría evitar una muerte de cada ocho pacientes que requieran ventilación, y una muerte de cada 25 pacientes que requieran oxígeno (López Muñoz y Guerra Guirao 2020)

Aunque se trate de un informe preliminar, la dexametasona es el único medicamento que hasta ahora ha demostrado disminuir la mortalidad y merecería estudiarse con mayor detenimiento. Además, como se trata de un corticoide sintético, bien conocido, se pueden producir cantidades suficientes para todos los que la necesiten a precios asequibles.

La dexametasona no es un competidor de remdesivir porque reduce la mortalidad y no se debe utilizar al principio de la enfermedad, mientras que el remdesivir no ha demostrado que reduzca la mortalidad y se debe usar al principio. La Universidad de Oxford registró RECOVERY en el Registro de Ensayos Clínicos de la Unión Europea el 19 de marzo de 2020, lo que indica que ya en esa época se consideraba que el medicamento podría aportar beneficios, cuando aún no se conocían los efectos secundarios del remdesivir, ni los resultados de sus ensayos clínicos. El UK Research and Innovation y el National Institute for Health Research financiaron el ensayo RECOVERY (Nuffield Department of Population Health sin fecha). En junio, antes de que se publicaran oficialmente los resultados preliminares del ensayo clínico, empezaron a aparecer documentos dando a conocer sus resultados preliminares, y en julio se publicó en el NEJM.

Hay que cuestionar las razones por las que ha habido un silencio mediático global sobre la dexametasona, sobre todo si lo comparamos con las publicaciones diarias que aparecen sobre el remdesivir. Los políticos de Estados Unidos ni sus centros de investigación de fama mundial, ni los medios globales de comunicación han estado interesados en el medicamento que puede reducir significativamente la mortalidad y han centrado todo su interés en un medicamento que solo ha demostrado que quizás podría reducir la estadía hospitalaria cuatro días.

No intentamos explicar esta incongruencia mediática, los estudiosos de la comunicación quizá algún día lo hagan.

Contrasta la planificación para el abastecimiento de remdesivir y los miles de millones que ya se han destinado a su compra, con el silencio que existe respecto a la necesidad de conocer mejor la forma de administración y la dosis de la dexametasona, así como de desarrollar un plan para incrementar lo antes posible la producción y distribución global de un medicamento cuyo costo es insignificante. Detrás de la dexametasona no hay un interés económico. El ensayo RECOVERY lo ha pagado el sector público, y los beneficios por sus ventas serán mínimos. En el caso de remdesivir, hay un interés económico de miles de millones, y toda la infraestructura de una empresa para convertir al medicamento en la píldora de oro para la pandemia, y al mismo tiempo, con esta táctica cuestionable, recuperar un prestigio perdido. El comprador es un presidente narcisista, según psicólogos (McAdams 2016), que necesita re-elegirse en unos meses pero que cada día ve como esa posibilidad se reduce por su mal manejo de la pandemia. Ninguno de estos intereses tiene que ver con generar el mayor beneficio para la humanidad.

Discusión
Precios
En consideración a la situación creada por la pandemia, O’Day decidió fijar el precio de remdesivir para los países de altos ingresos, excepto Estados Unidos, en una cantidad inferior a lo que Gilead considera su costo/efectividad. O’Day asegura que el precio acordado es asequible hasta para los hospitales del país más pobre incluido en este grupo, sin identificar a ese país. Pero, corresponde a los países decidir si usan este medicamento, no tanto por el ahorro que pueda representar para los hospitales, si no en relación con las otras necesidades sanitarias que podrían ofrecer con esos fondos. En los hospitales públicos, que en el mundo son la mayoría, el presupuesto hospitalario lo suele determinar anualmente el sector público. No cambia con la tasa de ocupación, el costo de una cama hospitalaria no varía grandemente, esté o no esté ocupada. Los gastos generales y de personal son fijos, solo cambia el gasto en insumos. Si un hospital compra remdesivir tendrá que reducir otro gasto.

En algunos países, las compras de medicamentos las hace una agencia pública, y si decide comprar remdesivir tendrá que dejar de comprar otros medicamentos. La decisión está en definir qué otros medicamentos se van a dejar de comprar, y sopesar el beneficio para la salud de una u otra compra. La forma que utiliza O’Day de establecer el precio está basada en el modelo estadounidense de atención médica, que es un modelo caro y no muy racional.

La empresa tampoco ha dado a conocer cómo se va a asegurar la calidad de la producción de remdesivir por las 10 empresas que ha escogido para satisfacer la accesibilidad de la población de 127 países, y su asequibilidad. Se puede cuestionar si las agencias reguladoras de los tres países escogidos tienen capacidad para controlar la calidad.

Estas empresas tienen libertad de establecer los precios, y si es así ¿Cómo lo harán? El que no se haya mencionado sugiere que el tema no se ha discutido con las empresas, y por tanto se desconoce la asequibilidad de remdesivir.

Se puede preguntar si estas diez empresas pueden satisfacer la demanda en un tiempo razonable. Y si no es así ¿cuáles son los principios éticos que guiarán la distribución de la producción? Es decir, Gilead ha dejado sin resolver cuestiones básicas.

Hay una gran diferencia en el costo de producción del tratamiento de cinco días con remdesivir, que los científicos internacionales han calculado en US$4,50, y el precio establecido por Gilead. Este costo no incluye los gastos generales de la empresa que posiblemente son altos. Pero incluso si se incluyeran, es difícil que llegaran al precio costo-efectivo que Gilead o ICER han determinado.

El precio más justo para un medicamento es el que se basa en la recuperación de los gastos de desarrollo y producción más una cantidad razonable de beneficio. Las farmacéuticas se han negado a dar a conocer los gastos de producción y desarrollo de sus medicamentos, y la explicación que dan para no divulgar esa información es que son secretos comerciales. Una respuesta que no satisface ni es creíble.

Hay otras razones que explican mejor las razones para no divulgar la información necesaria para justificar los precios de los medicamentos. A parte de los gastos generales que tienen todas las empresas, mantenimiento de los edificios, gastos administrativos y otros, hay gastos que responden a un comportamiento cuestionable de las farmacéuticas. Sin intentar ser exhaustivos se pueden mencionar: las muestras de medicamentos y otros gastos promocionales como separatas de artículos o pagos a autores fantasmas, anuncios, pagos legales e ilegales a médicos, visitadores médicos, ensayos clínicos innecesarios, pagos a empresas genéricas para retrasar la comercialización de los genéricos, el cabildeo y las contribuciones políticas desproporcionadas, las multas multimillonarias, los juicios entre empresas, los pagos excesivos a los directivos, los pagos para comprar a otras empresas farmacéuticas innovadoras, pequeñas o grandes, por encima de su valor bursátil para evitar la competencia, y la lista sigue.

Cualquiera que sea la cuantía de estos gastos, hay que añadirlos al fijar el precio del medicamento, cualquiera que sea el sistema que se use para fijarlo. Y esta información no es un secreto, muchos de estos gastos son públicos, pero otros, principalmente los que son ilegales o éticamente cuestionables, se ocultan.

Hay otros gastos que se deben al hecho de ser empresas privadas, como son los dividendos para sus inversionistas, o el desarrollo y producción de medicamentos cuyo objetivo primario es obtener una parte del mercado de otro medicamento exitoso que ya existe, es decir sin añadir valor terapéutico al existente. Estos gastos y los anteriores no existirían en un sistema de investigación y desarrollo público.

Estados Unidos y otros países de altos ingresos ya contribuyen en cantidades muy significativas al desarrollo de medicamentos, en realidad esta contribución es una parte muy significativa del gasto total de la producción de medicamentos nuevos. Estados Unidos es con mucho el país que más fondos contribuye; el presupuesto de los NIH para 2020 es US$41.680.000 millones, y con esto se financia casi toda la investigación básica en Estados Unidos, y también se realizan algunos ensayos clínicos. Sorprendentemente, los resultados de estas investigaciones se transfieren a las empresas privadas a precios de ganga.

Se ha mencionado que se desconoce la cuantía de los gastos de las farmacéuticas innovadoras en el desarrollo de medicamentos específicos. Los datos accesibles indican que las empresas invierten en investigación entre el 14 y 18% de sus presupuestos, pero no se sabe el detalle del gasto.

Lo importante es que la inversión total en medicamentos es enorme, y los resultados son muy limitados. Se puede cuestionar si los altos precios se corresponden, como afirman las empresas innovadoras, con la necesidad de sacar al mercado nuevos medicamentos innovadores.

La dexametasona se está usando cada vez con más frecuencia para tratar el COVIR-19, aparentemente con éxito. Es un medicamento que salió al mercado hace muchos años y su precio, al haber perdido la patente, es baratísimo. La urgencia de Gilead en que remdesivir se convierta en el estándar podría haber influido en el gasto extraordinario que está invirtiendo este año (US$1.000 millones) en su desarrollo.

Se ha solicitado un ensayo clínico que compare al remdesivir con la dexametasona, y se entiende que a Gilead no le interese. Se puede cuestionar que es lo que impide que el NIAID haga este ensayo clínico, si el país piensa invertir miles de millones en comprar remdesivir.

Para concluir, si Gilead está intentando ser una empresa que toma sus decisiones anteponiendo la salud del enfermo a la obtención de beneficios multimillonarios, el precio para toda la población mundial debería cubrir los costos de producción y los gastos generales de la empresa. Sin considerar los beneficios provenientes de las ventas de remdesivir, los accionistas ya han obtenido una ganancia al incrementarse la valoración de sus acciones. Porges, analista de SVB Leerink escribió: “Calculamos que remdesivir ya ha sido responsable de… US$15.000 millones en capitalización de mercado… ” (Al Idrus 20 de abril, 2020).

Patentes
En el análisis de remdesivir se ha encontrado otro problema que es tan preocupante como el precio. La existencia de GS-441524 que como se ha explicado ofrece ventajas económicas, y terapéuticas.

Gilead ha anunciado que está preparando nuevos medicamentos que parecen responder a las características de GS-441524, aunque la empresa no ha querido afirmar que se trata de ese medicamento. Las características que ha divulgado y las del GS-441524 parecen ser las mismas: dispensación más fácil, por vía oral o como aerosol.

La historia de Gilead confirma que el objetivo primario de las patentes no es incentivar la innovación sino maximizar las ganancias, solo una parte muy pequeña de esos beneficios se usan para desarrollar nuevas terapias innovadoras, ni siquiera durante pandemias o en preparación para las pandemias que se han estado anunciando durante años. Se podría cuestionar si no hubiera sido más deseable que los US$1.000 millones que se han adjudicado este año al desarrollo de remdesivir se hubieran tenido que utilizar en el desarrollo de GS-441524.

El caso de GS-441524 permite cuestionar la utilidad el sistema de patentes de medicamentos. Gilead ha abusado en el pasado, y este caso complementa la literatura, que ha identificado una gran variedad de formas en que las farmacéuticas abusan de las patentes: obtienen multiplicidad de patentes, a veces más de cien, táctica conocida como marañas de patentes; patentan una nueva versión del medicamento que está a punto de perder su patente tras haberle hecho cambios mínimos, conocido como ‘evergreening’; o pagan a empresas para que retrasen la salida de los genéricos. El caso de GS-441524 es esconder la existencia de un medicamento porque su comercialización tendría un impacto negativo en los beneficios de la empresa; la empresa espera a comercializarlo cuando la patente de remdesivir este más cercana a expirar (como lo sucedido con Descovy). No se sabe cuántas veces las empresas innovadoras han usado la misma táctica o la usarán en el futuro.

A modo de conclusión
O’Day ha ofrecido un programa que se podría considerar generoso y atractivo, para demostrar que su esfuerzo para cambiar la pésima imagen de Gilead ha tenido éxito. Ha tenido la oportunidad de renunciar a la patente de remdesivir durante una pandemia que está causando daños no vistos en muchos años, pero ha preferido poner un precio que no se corresponde ni siquiera con el cálculo de costo-efectividad de ICER.

Se puede concluir que nada ha cambiado en la conducta de Gilead. Se ha aprovechado de la pandemia para obtener unos beneficios que pueden llegar a ser de miles de millones, vendiendo un medicamento antes de que se hayan demostrado sus beneficios terapéuticos y sus efectos secundarios. Todo un éxito gerencial.

Aún peor, ni políticos ni directivos de las empresas innovadoras han mencionado las razones por las que, ante una pandemia como la actual, la sociedad global solo tiene un medicamento de escaso valor terapéutico a un precio muy por encima de la contribución terapéutica que ofrece. El contraste entre remdesivir y dexametasona sugiere las ventajas del desarrollo público de medicamentos.

Amin y y Mapani (2020) han resumido esta realidad:

“En lugar de que los gobiernos simplemente prometan miles de millones de dólares para pagar los nuevos tratamientos para el COVID-19 y luego abandonen ese conocimiento a manos privadas, que se rigen por incentivos distintos a la salud pública, deberían desarrollar su capacidad para convertir la investigación básica en productos finales reales, que resuelvan los problemas urgentes de salud pública… Debemos comenzar a construir este acercamiento ahora, antes de que llegue la próxima pandemia,.. Que se ponga tanta esperanza en remdesivir… refleja el fracaso de nuestro sistema de desarrollo de nuevos medicamentos, más que el éxito no demostrado que mencionan algunos observadores. Si es que remdesivir es algo, es un ejemplo perfecto de las razones por las que necesitamos un nuevo modelo para las pandemias y para las enfermedades olvidadas, que no esté limitado por el actual modelo de mercado”

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(Para ver la lista complete de autores: https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2021436/suppl_file/nejmoa2021436_appendix.pdf
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2021436

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Cuadro 1. Resultados disponibles de los ensayos clínicos con remdesivir en pacientes Covid 19 (Remdesivir controlled-studies with available results in COVID-19 patients).†

Clinical trials Design Inclusion criteria Interventions Efficacy Outcomes Results Comments
Wang (2020) Randomized 2:1
Double-blind
Placebo-controlled
Multicentre
China: 10 sites

NCT04257656

Adults, age 65
y (mean),
males 59%
Confirmed
SARS-CoV-2
infection by RT-PCR
Admitted to hospital
Symptom onset to
enrolment ≤ 12 days

  • Oxygen saturation ≤ 94% on room air OR
  • PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg

Pneumonia confirmed by
chest imaging

Excluded severe
renal or liver
dysfunction

Remdesivir IV
100 mg for
10 days*
vs
Placebo IV
*Remdesivir IV
200mg on day 1
Main outcome
Time to clinical
improvement within
28 days after
randomisation
Secondary outcomes

  1. All-cause mortality at day 28
  2. Patients in each category of the 6-point scale at day 7, 14, and 28
  3. Invasive mechanical ventilation
  4. Duration of oxygen therapy
  5. Duration of hospital admission
  6. Patients with nosocomial infection
  7. Patients with viral RNA / RNA load
Safety outcomes
  1. Treatment-emergent AE
  2. SAE
  3. Premature drug drop-outs
N=237 (158 RDV, 79 pbo)
Main outcome
HR (95% CI): 1.23
(0.87 to 1.75)
Secondary outcomes

  1. ARR 1.1% (-8.1 to 10.3)
  2. OR 0.69 (0.41 to 1.17) at 7 d
    OR 1.25 (0.76 to 2.04) at 14 d
    OR 1.15 (0.67 to 1.96) at 28 d
  3. Difference days -4.0 (-14.0 to 2.0)
  4. Difference days -2.0 (-6.0 to 1.0)
  5. Difference days 0.0 (-4.0 to 4.0)
  6. No data
  7. No significant differences
Safety outcomes
  1. RDV 66%, pbo 64%
  2. RDV 18%, pbo 26%
  3. RDV 12%, pbo 5%
Sponsored by Chinese academic institutions.
Underpowered study due to reduced enrolment of patients.
Possible baseline imbalance.
Clinical improvement defined as a 2-point reduction in
patients’ admission status on a six-point ordinal scale, or
live discharge from the hospital, whichever came first.
Other SARS-CoV-2 treatments permitted.
Symptom onset to drug: median 10 days.
No prespecified statistical analysis plan
No differences in efficacy or safety outcomes.
Beigel
ACTT-1
(2020)
Randomized 1:1
Double-blind
Placebo-controlled
Multicentre
USA: 45 sites
Europe: 22 sites
Asia: 4 sites
Mexico: 2 sites

NCT04280705

Adults, age 59 y
(mean), males 64%
Confirmed SARS-CoV-2
infection by PCR
Admitted to hospital

  • Radiographic infiltrates by imaging (chest x-ray, CT scan, etc.), OR
  • Oxygen saturation ≤ 94% on room air, OR
  • Requiring supplemental oxygen, OR
  • Requiring mechanical ventilation.

Excluded severe renal or liver dysfunction

Remdesivir IV (200 mg
on day 1 followed
by 100 mg on
days 2-10 or
until hospital
discharge)
vs
Placebo IV
Main outcome
Time to recovery within 28 days
Secondary outcomes

  1. 14-day mortality
  2. Difference in clinical status at day 15
  3. 29-day mortality
  4. Clinical efficacy by clinical severity
  5. Duration of hospitalization

Safety outcomes

  1. Cumulative incidence SAE (day 29)
  2. Cumulative incidence Grade 3 and 4 AEs (day 29)
  3. Discontinuation or temporary suspension of infusions
  4. Changes in several lab values
N=1063 (541 RDV,
522 pbo)
Main outcome
Median (95% CI):
11 (9 to 12) RDV
vs 15 (13 to 19) pbo
RR (95% CI):
1.32 (1.12 to 1.55)
Secondary outcomes

  1. RDV 7.1% vs pbo 11.9% HR (95% CI) 0.70 (0.47 to 1.04)
  2. OR (95% CI) 1.50 (1.18 to 1.91)
  3. (3)(4)(5) No data

Safety outcomes

  1. RDV 21.1%, pbo 27.0%
  2. RDV 28.8%, pbo 33.0%
  3. RDV 9.1%, pbo 10.2%
  4. Anemia: RDV 7.9%, pbo 9.0%; creatinine: RDV 7.4%, pbo 7.3%; glucose: RDV 4.1%, pbo 3.3%; ALT/AST: RDV 4.1%, pbo 5.9%
Sponsored by the US NIAID and other public organizations.
A 15% of the study authors reported economic links to
Gilead, included a DSMB member (N Singh). https://openpaymentsdata.cms.gov/physician/2786750
Preliminary report of an ongoing trial.
Prematurely stopped and incomplete blinding.
No detailed information on concomitant Covid-19 drugs.
Recovery is not equivalent to hospital discharge and it was
defined as the first day on which a patient satisfied.
categories 1, 2, or 3 on the 8-category ordinal scale.
Symptom onset to drug: median 9 days.
Viral load not measured.
Modification of the main outcome before interim analysis.
Main outcome improved only in those who received
oxygen supply without other extraordinary measures.
Patients originally in the placebo group could be given
remdesivir after the preliminary analysis.
Spinner (2020)

Randomized 1:1:1
Open-label
Standard care-
controlled
Multicentre
USA, Europe and
Asia: 105 sites

NCT04292730

≥12 años y ≥40kg,
age 57 y (median),
males 61%
Confirmed SARS-CoV-2
infection by PCR
Admitted to hospital

  • Oxygen saturation > 94% on room air, AND
  • Radiographic evidence of pulmonary infiltrates

Excluded renal or
liver dysfunction

Remdesivir IV 100 mg
for 10 days*
vs
Remdesivir IV 100 mg
for 5 days*
vs
Standard care
*Remdesivir IV
200mg on day 1
Main outcome
Difference in clinical
status assessed on
the 7-point scale
on study day 11
Exploratory outcomes

  1. Time to recovery (modified or not)
  2. Time to clinical improvement
  3. Time to ≥ 1-point improvement
  4. Time to withdraw oxygen support
  5. Duration of hospitalization
  6. All-cause mortality

Safety outcomes

  1. Patients with adverse events
N=596 (197 RDV 10d,
199 RDV 5d, 200 SC)
Main outcome
RDV 5d vs SC:
OR (95% CI): 1.65
(1.09 to 2.48)
RDV 10d vs SC: ND
Secondary outcomes
(1)(2)(3)
(4)(5)(6) ND
Safety outcomes
(a) RDV 5d 51%,
RDV 10d 59%, SC 47%
Sponsored by Gilead. Includes SEVERE and MODERATE
A 63% of the study authors reported conflicts of interest.
Main outcome amended on day 1 of study enrollment
Effect size in main outcome of uncertain clinical importance
Viral load not assessed.
A 38% of the RDV 10d arm completed therapy (vs 76% of the RDV 5d arm).

AE: Adverse events; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartateaminotransferase; d: days; DSMB: Data and Safety Monitoring Board; FiO2: Fraction of inspired oxygen; HR: Hazard Ratio; IV: Intravenous infusion; ND: No statistically significant differences; NIAID: National Institutes of Allergy and Infectious Diseases; OR: Odds ratio; PaO2: Partial pressure arterial oxygen; pbo: placebo; PCR: Polymerase chain reaction; ARR: Absoulte risk reduction; RDV: Remdesivir; RR: Rate ratio; SAE: Serious adverse events; SC: Standard care; SpO2: Oxygen saturation; y: years.
†Other 20 recruiting and non-recruiting trials comparing remdesivir with at least one external comparator are currently expected to be published (https://www.covid-nma.com/dataviz/). Goldman et al. (2020) study not included because it lacks an external comparator. Grein et al. (2020) study not included due to non-controlled case series design.

creado el 12 de Octubre de 2020


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