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Farmacovigilancia

Reacciones adversas e interacciones

Alemtuzumab. Nuevos efectos adversos graves con Alemtuzumab en la EM (New serious adverse effects with Alemtuzumab in MS)
Sue Hughes
Medscape, 12 de abril de 2018
https://www.medscape.com/viewarticle/895124#vp_1
Traducido por Salud y Fármacos

Se han informado varios eventos adversos nuevos y potencialmente mortales asociados con el uso de alemtuzumab (Lemtrada, Genzyme) en la esclerosis múltiple (EM).

Tres artículos diferentes publicados el 30 de marzo en la página de internet de Neurology describen ocho casos de colecistitis aguda acalculosa (AAC), dos casos de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) y un síndrome coronario agudo (SCA), todos relacionados con el medicamento.

Una editorial acompañante señala que en los informes post-comercialización aparecen otras reacciones adversas raras al alemtuzumab, incluyendo infecciones poco comunes, como listeriosis y especialmente meningitis.

“Estos casos ejemplifican el desafío de equilibrar la alta eficacia de las terapias para la EM con sus complicaciones potencialmente mortales”, comentan los editorialistas. “El alemtuzumab es un fármaco eficaz y, tanto los pacientes como los médicos, deben comprender y tener en cuenta todos los riesgos”.

Colecistitis aguda acalculosa (AAC)
En el documento que describe la AAC, David Croteau, MD, y sus colegas de la FDA explican que es una enfermedad necroinflamatoria de la vesícula biliar que ocurre en ausencia de colelitiasis o coledocolitiasis e históricamente se ha asociado con pacientes mayores, hombres, que reciben atención en la unidad de cuidados intensivos. Este problema tiene una alta tasa de mortalidad, alrededor del 30%, y puede elevarse al 90% si el diagnóstico es tardío.

Señalan que durante los ensayos clínicos hubo dos casos de AAC entre los 919 pacientes tratados con alemtuzumab, pero la asociación causal era incierta, por lo que el etiquetado/ficha técnica inicial del medicamento no incluyó AAC.

Tras identificar una pequeña serie de casos previamente informados de AAC con alemtuzumab, los autores utilizaron el Sistema de notificación de la FDA para localizar eventos adversos similares. Esta búsqueda arrojó ocho informes de eventos adversos espontáneos de AAC asociados con alemtuzumab en pacientes con EM remitente-recidivante (EMRR), incluyendo los casos que se habían informado y publicado previamente en Alemania. Siete de los ocho pacientes desarrollaron CAA durante o poco después del tratamiento con alemtuzumab. Un paciente experimentó AAC, entre 6 y 7 semanas después de la finalización del primer tratamiento con alemtuzumab. En una búsqueda de la literatura médica no se identificaron casos adicionales.

Los autores evaluaron cuatro de los casos de AAC como probable asociación causal, teniendo en cuenta que la secuencia temporal en relación con la administración de alemtuzumab era plausible y no había otros factores predisponentes a la AAC.

Los cuatro casos restantes se evaluaron como que podían tener una asociación causal con el alemtuzumab, pero no fueron tan sólidos pues había factores predisponentes a la AAC y / o una secuencia temporal razonable, aunque menos plausible.

Los autores señalan que los casos de AAC identificados en esta revisión difieren de los casos típicos de AAC descritos en la literatura médica, estos últimos ocurren preponderantemente en mujeres, no hay enfermedades críticas concurrentes, hay una presencia inconsistente de otros factores de riesgo, y en la mayoría de los casos se resuelven con tratamiento conservador.

Señalan que estimar la frecuencia en el periodo post-comercialización es muy difícil y, por lo tanto, sugieren que la mejor estimación disponible es la frecuencia de AAC del 0,2% observada en los estudios clínicos con alemtuzumab en EMRR.

Los autores concluyen: “AAC representa un nuevo evento adverso relativamente raro, pero potencialmente mortal, asociado al uso de alemtuzumab en pacientes con EMRR. El tratamiento conservador temprano parece dar como resultado un buen resultado, aunque la historia natural de CAA en la población EMRR no está bien definida. Es importante que neurólogos generales y especializados conozcan este riesgo para que lo puedan reconocer rápidamente y optimizar la gestión”.

A la luz de estos hallazgos, el año pasado se modificó la etiqueta del producto alemtuzumab para incluir AAC.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
En un segundo documento, un grupo de Finlandia y el Reino Unido informaron dos casos de HLH en pacientes de EMRR tratados con alemtuzumab. Este síndrome hiperinflamatorio consiste en fiebre, linfadenopatía, pancitopenia, anomalías hepáticas, hiperferritinemia, elevación del receptor soluble de interleuquina 2 (IL-2) y hemofagocitosis, y puede ser secundario a tumores malignos, enfermedades autoinmunes o infecciones.

El primer caso se produjo en una paciente de alrededor de 20 años con una EMRR grave de evolución rápida a quien se le cambió el tratamiento de natalizumab a alemtuzumab. Un año después de su segundo ciclo de alemtuzumab, no tenía signos de actividad EMRR, pero ingresó en el hospital debido a fiebre alta y dolor abdominal. Tenía niveles elevados de proteína C reactiva (PCR) y la tomografía computarizada (TC) abdominal, la ecografía abdominal y la colangiopancreatografía por resonancia magnética mostraron una vesícula biliar acalculosa con paredes engrosadas y líquido pericolecístico. La situación clínica se estabilizó con antibióticos intravenosos.

Tres semanas más tarde, su PCR había disminuido y sus enzimas hepáticas permanecían normales, pero al día siguiente desarrolló trombocitopenia grave, coagulopatía y anemia con enzimas hepáticas muy anormales. A pesar de los corticosteroides intravenosos y de aplicársele el procedimiento de recirculación molecular adsorbente, murió un mes después del primer ingreso hospitalario por encefalopatía hepática y coagulopatía.

La autopsia mostró AAC leve, necrosis hepática aguda y hemofagocitosis en la médula ósea. No hubo signos de infección microbiana. Se cumplieron cinco de los ocho criterios para la HLH: fiebre, citopenias que afectan a 2/3 linajes, hemofagocitosis en la médula ósea, ferritina elevada y receptor de IL-2 soluble elevado.

El segundo caso fue en un hombre de 28 años que recibió dos ciclos de alemtuzumab como tratamiento de primera línea para EMRR durante un ensayo clínico. Treinta meses después de su primer ciclo de alemtuzumab, ingresó en el hospital con fiebre, dolor abdominal superior izquierdo e incremento de los marcadores inflamatorios. La tomografía computarizada reveló hemorragia de la glándula suprarrenal izquierda, y requirió corticoesteroides durante un periodo breve.

Varias semanas más tarde, tuvo hemorragias espontáneas en ambos muslos y se descubrió que había desarrollado hemofilia adquirida del factor VIII. También tenía niveles elevados de CRP, ferritina, triglicéridos en ayunas, y receptor de IL-2 soluble y trombocitopenia. Una biopsia de trépano en la médula ósea mostró histiocitos eritrofagocíticos e incremento de megacariocitos.

Fue diagnosticado con síndrome hemofagocítico. El paciente respondió al tratamiento con corticosteroides orales durante 4 meses, combinado con dos dosis de rituximab. Seis meses después, se mantuvo en remisión desde la perspectiva de HLH. Sin embargo, recientemente ha tenido una recaída de su hemofilia adquirida, y ha requerido dosis adicionales de rituximab y corticosteroides.

Tras señalar que se han notificado dos casos de HLH mortales con fingolimod, los autores concluyen que “los neurólogos deben conocer la posibilidad, rara, de que personas con EMRR tratadas con terapias altamente efectivas desarrollen HLH, y deben saber que puede responder a la terapia inmunosupresora temprana”.

El síndrome coronario agudo (SCA)
En el tercer artículo, los médicos italianos informan un caso de SCA que se produjo durante la infusión de alemtuzumab en una mujer de 24 años con EMRR.

El tercer día de tratamiento, el paciente desarrolló una bradicardia severa asintomática sinusal durante la infusión de alemtuzumab; y se le administró atropina. A la mañana siguiente, la paciente informó que había tenido dolor opresivo en el pecho que duró aproximadamente 20 minutos, asociado con disnea. Los análisis de sangre mostraron niveles elevados de troponina cardíaca de alta sensibilidad, creatina quinasa-MB y dímero-D. Se suspendió el tratamiento con alemtuzumab.

La monitorización cardíaca continua mostró una bradicardia leve persistente (frecuencia cardíaca, 50 latidos / min). La electrocardiografía (ECG) reveló un intervalo QT corregido prolongado (QTc), pero la función del ventrículo izquierdo y el movimiento de la pared regional fueron normales. No se encontraron pruebas de embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda.

La resonancia magnética cardíaca, realizada cinco días después, no mostró anormalidades de las estructuras cardiovasculares ni de la cinesia del ventrículo izquierdo, a excepción de un derrame pleural leve. Durante la semana siguiente, las enzimas de citolisis del miocardio y el dímero D regresaron gradualmente a los rangos normales, y el intervalo QTc en el ECG se normalizó.

Los autores dicen que el ACS registrado es consistente con una”probable” reacción adversa cardíaca desencadenada por alemtuzumab.

Llegan a la conclusión de que los médicos tratantes podrían considerar realizar un ECG previo a la fusión y controlar la frecuencia cardíaca al menos cada hora durante la infusión de alemtuzumab en pacientes con EMRR.

Listeria
En su editorial, Paolo A Muraro, MD, Imperial College London, Reino Unido; Neil J Scolding, MD, Hospital de la Universidad de Bristol Southmead, Reino Unido; y Robert J. Fox, MD, Cleveland Clinic, Ohio, señalan que la listeria como reacción adversa al alemtuzumab tiene una prevalencia crudamente estimada de aproximadamente 0,26%.

Dicen que aparece pocos días después del tratamiento con alemtuzumab, lo que lo hace susceptible a la profilaxis con antibióticos, y que ahora en el Reino Unido se aboga por el tratamiento preventivo con sulfametoxazol-trimetoprim.

Los editorialistas aplauden a los representantes de los reguladores que escriben informes para la literatura médica.

“Se alienta a todos los que reconocen eventos adversos raros o retrasados ​​que pueden estar relacionados con medicamentos a publicar su experiencia”, concluyen. “Es importante tener una mejor comprensión de los riesgos para guiar a los médicos y pacientes a tomar decisiones informadas sobre el tratamiento que equilibren los beneficios y los riesgos de los nuevos medicamentos”.

creado el 9 de Octubre de 2018


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