Salud y Fármacos

Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante

Investigaciones

El ABC de los ensayos clínicos en Cuba (The ABCs of clinical trials in Cuba)
Conner Gorry
MEDICC Review, 2016 julio; 8(3): 9-13
Traducido por Salud y Fármacos

En 1981 nació la biotecnología en Cuba cuando los científicos cubanos, entrenados por sus colegas finlandeses, aislaron con éxito grandes cantidades de interferón alfa leucocitario humano. En una década y tras una inversión del gobierno cubano de US$1.000 millones se establecieron 52 instituciones de investigación científica en los alrededores de La Habana para desarrollar vacunas, terapias y otras aplicaciones médicas para satisfacer las demandas del sistema nacional de salud.

La estrategia basada en un sistema de “ciclo cerrado” [1] por el que un solo instituto de investigación con la cooperación de otros hace la investigación, el desarrollo, la producción, los ensayos clínicos, la comercialización, y el seguimiento post-comercialización, y tiene como prioridad la responsabilidad de buscar soluciones a los problemas prioritarios de salud cubanos y en segundo lugar genera recursos a través de ventas en el extranjero. Las ganancias se reintegran en más I+D y en infraestructuras para no tener que seguir dependiendo de futuras inversiones públicas.

El éxito llegó pronto y fueron frecuentes. Los logros iniciales de la industria biotecnológica de Cuba incluyeron la primera vacuna mundial contra el meningococo B; PPG, un fármaco reductor natural del colesterol derivado de la caña de azúcar; y una vacuna contra Haemophilus influenzae tipo B (Hib), creado por primera vez en el mundo a partir de antígenos sintéticos. Cada una de estas innovaciones ganaron medallas de oro de la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI): MENGOC-BC en 1989, PPG en 1996, y Quimi-Hib en 2005 [2]. En la década de 1990, después de que estos y otros productos se introdujeran en el sistema de salud, se hizo evidente que la biotecnología cubana podría impactar positivamente no solo en la salud de los cubanos, sino también en el extranjero. Conseguir este logro requirió una infraestructura eficiente y segura para hacer ensayos clínicos de acuerdo con los protocolos internacionales y las mejores prácticas clínicas.

Ensayos clínicos en Cuba: Una breve historia
A medida que el sector biotecnológico de Cuba continuó haciendo avances científicos en las décadas de 1980 y 1990, los institutos de investigación que desarrollaban nuevos tratamientos trabajaron directamente con los hospitales para realizar los ensayos clínicos. La institución responsable del desarrollo era también responsable de la supervisión de los ensayos y, una vez aprobadas las nuevas aplicaciones médicas, de introducirlas en el sistema de salud en coordinación con la agencia reguladora del país, el Centro para el Control de Calidad de los Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED). Aunque hubo algunos éxitos, en general, este enfoque tuvo problemas en el diseño de los ensayos clínicos y su implementación, y además transcurría mucho tiempo entre el descubrimiento científico y el momento en que los tratamientos eran accesibles a los pacientes. Por otra parte, a nivel mundial, los ensayos clínicos fueron evolucionando rápidamente a lo largo de este periodo, se priorizaba la eficiencia y calidad del ensayo, y se estandardizaban los protocolos.

A nivel internacional, el diseño, la organización y la ejecución de ensayos clínicos se iban transfiriendo cada vez más a empresas comerciales conocidas como organizaciones de investigación por contrato (CRO), contratadas por las compañías farmacéuticas con el objetivo de comercializar lo más rápidamente posible los medicamentos innovadores. Los científicos cubanos sabían que su modelo de implementación de los ensayos clínicos necesitaba ser revisado y buscaron la oportunidad de aprender de estas nuevas empresas.

La implementación de las mejores prácticas de acuerdo con las normas internacionales permitiría el sector biotecnológico cubano maximizar su impacto en la salud de la población, al mismo tiempo que posicionar competitivamente sus productos en el exterior. En 1991, se creó el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC) para diseñar, coordinar y ejecutar ensayos clínicos y poder evaluar nuevos medicamentos, vacunas, reactivos y dispositivos médicos siguiendo rigurosamente las normas internacionales éticas, científicas y metodológicas [3].

Mientras algunos institutos de investigación (por ejemplo, el Instituto Finlay) siguen diseñando, coordinando, ejecutando y supervisando los ensayos clínicos de sus productos, incluyendo su aprobación ética, todos deben adherirse a las mismas Buenas Prácticas Clínicas (BPC) que sirven de guía para los estándares de CENCEC”. En estos casos, el programa de vigilancia de la institución la realiza la evaluación, y cuando se solicita, la División de Control de Calidad de CENCEC realiza una evaluación independiente.

El CENCEC se organizó siguiendo el modelo de las CROs. La costo-efectividad de estas empresas, y la calidad de sus ensayos clínicos eran importantes para los científicos cubanos, quienes en sus primeras experiencias, vieron que muchos de sus productos prometedores languidecían en el laboratorio debido al alto costo de los ensayos y la falta de rigor científico en las fases de diseño y evaluación. Sin embargo, el sistema de salud universal de Cuba, combinado con el enfoque de circuito cerrado para la investigación científica, ofrece ventajas a CENCEC sobre las CROs tradicionales: está integrado y tiene alcance nacional, los servicios científicos y los académicos y la investigación en salud están bien integrados, incorpora la formación especializada continua, y prioriza los problemas de salud más acuciantes del país que determina el Ministerio de Salud Pública (MINSAP).

Los altos estándares que orientaron la fundación de CENCEC y la reestructuración de la estrategia de ensayos clínicos en Cuba incluyeron el diseño de ensayos clínicos multicéntricos controlados, aleatorizados y concurrentes aplicando un protocolo único; la acreditación de los centros en donde se realizan los ensayos clínicos; la formación especializada; los controles de garantía de calidad; la rigurosa recopilación y análisis de datos; y la adopción de estrictas convenciones éticas diseñadas para proteger a los participantes en el ensayo y proporcionar transparencia. Para lograr esto, se tomaron las siguientes medidas, la mayoría de ellas a partir de 1992:

• El marco regulador nacional fue revisado para incluir la agencia reguladora independiente (CECMED, fundada en 1989) para evaluar los datos preclínicos y recomendar si se debe proceder con el desarrollo de un protocolo de ensayo clínico del producto en cuestión.

• Se estableció la RED Nacional Coordinadora de Ensayos Clínicos en las universidades médicas (vinculados a su vez a los hospitales de enseñanza) de todo el país, para coordinar la captación de participantes, implementar ensayos multicéntricos y hacer evaluaciones de seguimiento.

• Se creó la Red Nacional de Centros de Ensayos Clínicos para promover los ensayos multicéntricos y satisfacer las demandas de los que desarrollan productos en términos de número de participantes, rapidez de reclutamiento y coordinar la ampliación del número de productos y centros de ejecución de ensayos clínicos a través de todo el sistema de salud.

• Se implementaron las buenas prácticas clínicas (GCPs) a lo largo de todo el programa de ensayos clínicos, incluyendo las consideraciones éticas pertinentes a los ensayos con seres humanos; la recopilación, gestión y análisis de datos; y la evaluación posterior al ensayo.

• Se creó la División de Control de Calidad en CENCEC para hacer una evaluación independiente de todas las fases de los ensayos, desde el diseño y redacción del protocolo hasta la preparación del ensayo, la recopilación de datos y su análisis, y la preparación del informe final.

• Se desarrolló un Programa de Monitoreo de Ensayos Clínicos para informar sobre la fiabilidad y calidad de la información que genera cada ensayo clínico a la División de Control de Calidad.

• Se diseñó y se implementó una Estrategia de Desarrollo Académico para formar especialistas nacionales en las facultades de medicina en todo el país, capacitar a los profesionales de la salud y científicos que participan en los ensayos clínicos en los protocolos internacionales y mantenerlos actualizados sobre las nuevas tendencias de contratación de la investigación de ensayos clínicos.

• Se desarrolló, bajo el auspicio del CECMED, un programa de certificación para los centros clínicos para asegurar que cada sitio aplique las GCP.

• Siguiendo las directrices de la OMS para la supervisión ética de ensayos clínicos, el Programa de Evaluación Ética creó cerca de 120 Comités Independientes de Ética de Investigación Científica (CEI) en el país.

• Se estableció un programa de Seguridad de Materiales Médicos para garantizar los recursos necesarios (y su almacenamiento y distribución adecuada) para el diseño, la realización y la evaluación de los ensayos clínicos.

• El Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos se puso en marcha en 2007; en 2011 se convirtió en el primer registro primario acreditado por la OMS de la región. Antes de que se inicie un ensayo clínico, la institución patrocinadora debe presentar al CENCEC su Estrategia para la Evaluación Clínica y el Programa Clínico para el producto que desea testar. Este documento debe incluir: los objetivos del ensayo, la relevancia del producto (es decir si es para tratar una de las diez principales causas de mortalidad o morbilidad en el país), su viabilidad, el tipo de estudio, el calendario, el costo y el proceso de evaluación. Este documento también debe delinear el plan para asegurar el otorgamiento de las licencias necesarias para que el producto pueda ser introducido en el sistema nacional de salud, así como los planes para su comercialización en el mercado internacional. Antes de recibir la luz verde, debe asegurase la selección de posibles participantes.

Otras consideraciones incluyen la incidencia de la condición o de la enfermedad que el ensayo pretenda solucionar y el estado de la infraestructura y los recursos de los posibles centros en donde se hará el ensayo, así como la capacidad profesional de estos sitios para reclutar, evaluar y seleccionar a los participantes. Los CIEs correspondientes a los centros en donde se van a implementar los ensayos participan activamente en todas las facetas relacionadas con los aspectos éticos-científicos del ensayo, incluyendo la obtención de consentimiento informado antes de que empiece el ensayo; los participantes deben presentar su consentimiento informado por escrito antes de que los ensayos pueden comenzar. Sólo los ensayos clínicos registrados en el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos pueden proceder, un requisito que se estableció cuando el Registro recibió la certificación como registro primario de la OMS.

Cronología de los ensayos clínicos en Cuba
1989 Se fundó el Centro de Control de Calidad de los Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED, la agencia reguladora nacional)

1989 Se aprueba la vacuna antimeningocócica BC (VA-Mengoc-BC) para su uso en el sistema nacional de salud (NHS)

1991 Se fundó el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC)

1991 El Comité para Priorizar el Desarrollo de Productos hace un llamamiento a todos los institutos de investigación científica para que identifiquen cuales de sus productos aportan los mayores beneficios posibles para la salud y el comercio, y establece las prioridades de los ensayos clínicos

1992 CENCEC implementa las normas GCP; todos los institutos de investigación que realizan ensayos en Cuba también lo hacen

1993 Se funda el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos

1993 Cuba lleva a cabo su primer ensayo multicéntrico de acuerdo a la nueva reglamentación y con su nueva infraestructura

1993 Se establece la División de Control de Calidad (antes Unidad de Garantía de Calidad) en el CENCEC para actuar como auditor independiente de los ensayos clínicos

1999 Se concluyó el mayor ensayo clínico multicéntrico hasta la fecha en Cuba, el cual testó la seguridad y eficacia de la estreptoquinasa recombinante para el tratamiento de infarto agudo de miocardio

2000 Se reconoce que en Cuba las GPC alcanzan los estándares internacionales definidos por la International Conference of Harmonisation (ICH )

2001 Se instituyen los programas académicos que confieren grados avanzados en ensayos clínicos; para el año 2008, Cuba ofrece grados de maestría y doctorado en ensayos clínicos

2004 Se extiende la red de ensayos clínicos multicéntricos a todo el país

2005 Se aprueba el uso nimotuzumab en el sistema nacional de salud

2006 Se implementa el Sistema de Gestión de Calidad en todos los ensayos clínicos

2006 El CENCEC, los centros de investigación y la Universidad de Ciencias de la Información implementan el software de ensayos clínico diseñado a nivel nacional; la plataforma cumple con las normas internacionales

2007 Se establece el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos; la versión en inglés se publica el año siguiente

2007 Se aprueba Heberprot-P para su uso en el sistema nacional de salud

2008 Se aprueba CIMAVAX-EGF para su uso en el sistema nacional de salud

2008 El Sistema de Gestión de Calidad recibe la certificación ISO 9001 de la Asociación Española de Normalización y Certificación

2011 Se acredita el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos como Registro Primario de la OMS

2012 Se crea la BioCubaFarma para comercializar internacionalmente todos los productos farmacéuticos y biotecnológicos cubanos

2015 Concluyen los ensayos clínicos de Fase IV para CIMAVAX-EGF, los primeros ensayos realizados a nivel de atención primaria

2015 Roswell Park Cancer Institute (Buffalo, NY) firma un acuerdo con Cuba para comenzar ensayos clínicos en los EE UU de CIMAVAX-EGF, nimotuzumab, racotumomab y dos terapias de un potenciador de la respuesta inmune contra el cáncer

Los primeros resultados
Una vez establecida la infraestructura y el marco regulatorio, los centros de investigación cubanos decidieron testar algunos de sus productos terapéuticos y de diagnóstico más prometedores siguiendo las GCP. Dado que las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en Cuba [4] y que el objetivo de la investigación científica y el desarrollo en la isla es mejorar la salud de la población, no es de extrañar que el primer ensayo clínico multicéntrico fuera de la estreptoquinasa recombinante, un tratamiento para el infarto agudo de miocardio derivado de ADN humano.

El Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) desarrolló la Heberkinasa; entre 1996 y 1999 se hicieron varios ensayos clínicos multicéntricos con la participación de 52 hospitales y miles de pacientes. En ese momento era el ensayo clínico de mayor muestra realizado en la isla. El Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos coordinó los ensayos. Testar la Heberkinasa es complicado porque debe administrarse poco después de un evento cardíaco. Los resultados de los ensayos, supervisados y evaluados por la División de Control de Calidad y el Programa de Monitoreo de Ensayos Clínicos, revelaron una disminución en la mortalidad intrahospitalaria superior al 10%. Heberkinasa ya se utiliza en la atención primaria en Cuba y está registrada y se comercializa en más de 25 países [5].

Esclerosis múltiple; Hepatitis C; esquizofrenia; quemaduras; trombosis venosa profunda; cáncer de pulmón, cuello, cabeza y mama; leucemia mieloide crónica; papilomatosis respiratoria; síndrome de dificultad respiratoria infantil (enfermedad de membrana hialina); y anemia: Estas y otras docenas de condiciones y enfermedades se tratan ahora en Cuba con productos fabricados en el país que han completado con éxito los ensayos siguiendo las normas internacionales de GPC (o por sus siglas en español BPC). De los 857 medicamentos en la lista de medicamentos básicos de Cuba (medicamentos aprobados para su uso en el sistema nacional de salud), 569 se producen en el país.

La introducción de estos y otros productos en el sistema universal de salud de Cuba está teniendo un impacto en los indicadores y protocolos clínicos; contribuye a la sustitución de importaciones (un importante objetivo de desarrollo sostenible en la volátil y lenta economía cubana); y refuerza la entrada de divisas a medida que más de estos productos se testan, aprueban y comercializan en el extranjero.

Después de los ensayos de fase IV con interferón recombinante, se implementó un programa terapéutico nacional para combatir la papilomatosis respiratoria en niños y adultos, reduciéndose la incidencia de papilomas recurrentes. En los ensayos clínicos que combinaron interferón alfa recombinante con ribavirina, un tratamiento para la hepatitis C crónica, el 30% de los participantes -adultos y niños- se curaron. Los ensayos de fase IV para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y el mieloma múltiple revelaron problemas en el control de calidad de las biopsias y de otros procedimientos, estimulando nuevos protocolos: por ejemplo, las biopsias se analizan ahora en el Instituto de Hematología, y para recibir tratamiento los pacientes deben estar en remisión. La administración de inmunoglobulina hiperinmune en combinación con una vacuna cubana en las maternidades de todo el país a los bebés nacidos de madres con hepatitis B ha logrado que el 99% estén protegidos contra esta enfermedad.

Desde hace más de 15 años, SURFACEN (que recibió la Medalla de Oro de la OMPI en 2007) ha sido administrado en todos los servicios neonatales a los recién nacidos con enfermedad de la membrana hialina. Ello ha contribuido a reducir la mortalidad infantil por este problema a un 0,2 por 1.000 nacidos vivos. El uso de Heberfastline, una prueba de embarazo desarrollado por el CIGB, ha hecho posible reemplazar pruebas parecidas que antes se importaban de Francia [3].

Ensayos en curso y acontecimientos recientes
El desarrollo acelerado de la investigación en biotecnología y diagnóstico médico en Cuba, en combinación con ensayos clínicos más eficientes y de mayor calidad, están teniendo un impacto en todo el sistema nacional de salud. En Cuba, como resultado de los 265 ensayos clínicos fase I-IV aprobados desde 2012, se han comercializado tratamientos para varios tipos de cáncer (incluyendo cabeza, cuello, pulmón, cerebro, mama y esófago), además de una terapia novedosa para a úlcera del pie diabético (DFU). Estos resultados están generando un creciente interés mundial en los productos biotecnológicos y farmacéuticos cubanos, y se están negociando más intercambios científicos, acuerdos de transferencia de tecnología y negocios conjuntos [6]. En 2012, se fundó BioCubaFarma, la entidad corporativa cubana para supervisar la transferencia de tecnología, los contratos de fabricación y acuerdos de riesgo compartido con instituciones extranjeras.

El cáncer, también una de las principales causas de muerte en Cuba, está en la lista de prioridades de investigación y el desarrollo de nuevas terapias constituye la mayor parte de la cartera de productos biotecnológicos en desarrollo. De hecho, el 22% de los ensayos clínicos en Cuba son de tratamientos contra el cáncer. Nimotuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento antiepidermal desarrollado en el Centro de Inmunología Molecular (CIM) de La Habana, se ha testado en ensayos clínicos durante 15 años, y hasta ahora ha demostrado ser seguro y efectivo en la prolongación de la supervivencia y en el control de varios tipos de cáncer, al inhibir de crecimiento tumoral y reducir el tamaño del tumor. CECMED registró por primera vez su uso en Cuba en 2005 para tratar los tumores avanzados de cabeza y cuello; en 2007 fue aprobado para el tratamiento de los gliomas malignos en niños y adultos.

Los resultados de un ensayo clínico (llevado a cabo en 2005-2007) entre pacientes pediátricos cubanos con tumores cerebrales primarios progresivos o recurrentes encontraron que nimotuzumab controlaba y estabilizaba la enfermedad de forma prolongada en el 64% de los participantes (en este grupo también se observó una recuperación de las funciones neurológicas y una mejor calidad de vida). La supervivencia de estos niños fue de 82% a los 6 meses y 64% a 1 año, con una mediana de supervivencia de 19 meses [7]. Más recientemente, nimotuzumab ha sido aprobado en Cuba para el tratamiento de tumores de cabeza, cuello, esófago y pancreáticos, y se están llevando a cabo 27 ensayos clínicos en Cuba y en otros países para el tratamiento de 11 tipos diferentes de cáncer.

Hasta la fecha, se han hecho cerca de 60 ensayos clínicos de nimotuzumab en todo el mundo, con más de 1.000 participantes en contextos tan diversos como Japón, Brasil, Canadá, Alemania, India y Filipinas; su uso ha sido aprobado hasta la fecha en dos docenas de países [8].

Dos terapias-Heberprovac, desarrollado por el CIGB para tratar el cáncer de próstata avanzado y CIMAvax-EGF, desarrollado por CIM para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) –están ahora siendo testadas. Heberprovac, para tratar los adenocarcinomas de próstata inhibiendo el crecimiento de la testosterona, empezó a testarse en un estudio de fase III en Cuba en 2015 para comparar su eficacia con Zoladex, el principal tratamiento para este y otros tipos de cáncer a nivel internacional. Los primeros resultados muestran que Heberprovac ofrece un mayor periodo de supervivencia y una mejor calidad de vida [9].

Los ensayos de fase IV con CIMAvax-EGF (concluidos en 2015), se realizaron en 61 sitios involucrando a más de 1000 participantes, se encuentran entre los ensayos clínicos “más complejos realizados hasta la fecha en el país, con la participación del mayor número de médicos y sitios, y el primero que se realiza en los servicios de atención primaria en todo el país “, dice Gladys Jiménez, directora de Gestión de datos y Estadística en CENCEC.

Desarrollados para estimular la respuesta inmunológica mediante la liberación de anticuerpos efectores en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado, el tratamiento con CIMAvax-EGF ha conseguido una tasa de supervivencia media de más de 20 meses en los participantes vacunados, con una diferencia significativa en pacientes menores de 60 años de edad (p <0,05) [10,11]. Más de 5.000 pacientes cubanos han sido tratados con CIMAvax-EGF y su utilización se ha extendido “recientemente a más de 160 servicios de salud”. Este año, según el Director Adjunto CENCEC Mayté Amoroto CIMAvax-EGF “estará disponible en los servicios de atención primaria de todo el país”. El acceso a esta vacuna es importante en un país donde “se cultiva el mejor tabaco del mundo y el tabaquismo es un factor de riesgo importante”, dice el investigador clínico del CIM Dr. Camilo Rodríguez. “Durante mucho tiempo, el cáncer de pulmón ha sido la causa número uno de muerte por cáncer en Cuba y su tratamiento ha sido una prioridad de nuestro sistema de salud desde hace más de 30 años”.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas es también la principal causa de muerte por cáncer en los EE UU y en todo el mundo (5.000 pacientes han sido tratados con CIMAvax- EGF en otros países), y los ensayos cubanos e internacionales en curso están llamando la atención de los científicos, médicos y pacientes en EE UU. Dice la gestora y bióloga del proyecto CIM, Gryssell Rodríguez, “desde que las autoridades reguladoras cubanas aprobaron IMAvax-EGF se han recibido cientos de solicitudes de tratamiento de pacientes de todo el mundo, incluyendo EE UU”.

El Roswell Park Cancer Institute, con sede en Buffalo, NY, firmó un acuerdo con el CIM en junio de 2015 para comenzar los ensayos clínicos de fase I con CIMAvax-EGF en EE UU; el Departamento del Tesoro de EE UU ha concedido la licencia necesaria para que Roswell Park “participe en todas las operaciones que sean necesarias para colaborar en investigaciones con el Centro de Inmunología Molecular (CIM)” y realizar ensayos cínicos de CIMAvax-EGF, nimotuzumab, racotumomab (otra vacuna contra el cáncer de pulmón) y otras dos inmunoterapias anticancerígenas cubanas [12], el primer paso en un lugar proceso para que puedan iniciarse los ensayos. Los ensayos europeos de CIMAvax-EGF ya están en marcha.

Referencias

  1. Lage, A. For a detailed explanation of this strategy, see “Connecting Science to Population Health: The ‘Closed Loop’ Approach,” MEDICC Rev. 2007 Fall;9(1):48.
  2. For complete list of Cuban biotech WIPO Gold Medal Award winners, see http://www.ocpi.cu./sites/default/files/archivos_a_vincular/medallasoro.pdf
  3. Pascual MA, Jimenez G, Torres A, Fors MM, López I. Cuba’s National Clinical Trials Coordinating Center: Emergence, Evolution and Main Results. MEDICC Rev [Internet]. 2010 Apr-Jun [cited 2016 Jun 21];13(1):46–51. Available from: http://www.medicc.org/mediccreview/index.php?issue=15&id=184&a=va
  4. Ministry of Public Health (CU). Anuario Estadístico de Salud, 2015. Havana: Ministry of Public Health (CU). 2016. Spanish.
  5. Pascual MA. Los ensayos clínicos en Cuba: Impacto en la biotecnología y en la en la salud pública [unpublished Master’s thesis]. Havana: [place unknown]; 2013. Spanish.
  6. World Health Organization. Cuban experience with local production of medicines, technology transfer and improving access to health. Geneva: World Health Organization; 2015.
  7. Suarez G, Cabanas R, Zaldívar M, Garnier T, Iglesias B et al. Clinical Experience with Nimotuzumab in Cuban Pediatric Patients with Brain Tumors, 2005 to 2007. MEDICC Rev [Internet]. 2009 Summer [cited 2016 17 Jul];11(3):27–33. Available from: http://www.medicc.org/mediccreview/index.php?issue=9&id=102&a=va
  8. Granma Internacional. Clinical trials of promising Cuban monoclonal antibody expanded. Granma [Internet]. 2016 Apr 7 [cited 2016 Jun 21]. Available from: http://en.granma.cu/cuba/2016-04-07/clinical-trials-of-promising-cuban-monoclonal-antibody-expanded
  9. EFE. Cuba begins 3rd phase of clinical trials of treatment for prostate cancer. EFE [Internet] 2015 Aug 19 [cited 2016 Jul 4]. Available from: http://www.efe
creado el 7 de Diciembre de 2016


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