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Acceso e Innovación

Medicamentos Lázaro (Lazarus drugs)
Kate Yandell
Scientist,1 de febrero de 2015
http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/41980/title/Lazarus-Drugs/
Traducido por Salud y Fármacos

Mientras algunos medicamentos avanzan sin tropiezos durante su fase de desarrollo, otros sufren contratiempos antes de llegar al mercado, incluyendo rechazos de la FDA.

En agosto de 2014, la FDA aprobó un antibiótico intravenoso llamado oritavancina (Orbactiv) para tratar las infecciones de la piel, unos 20 años después de que la compañía farmacéutica Eli Lilly comenzara su desarrollo. En 2001, el producto había completado los ensayos de fase 1 y se estaban haciendo ensayos clínicos fase 2 y 3 cuando la compañía suspendió su programa de antibióticos y vendió la oritavancina a la biotecnología InterMune por un pago inicial de US$50 millones, y un pago adicional de $15 millones en 2003.

InterMune realizó más estudios de fase 1 para aclarar detalles sobre su seguridad y dosificación. También colaboró con Eli Lilly para completar un segundo ensayo fase 3 de gran tamaño que el gigante de la industria farmacéutica había comenzado. Pero entonces, citando el deseo de centrarse más en medicamentos hepáticos y pulmonares, InterMune vendió la droga a Targanta Terapeutics en el 2005. En el 2007, la compañía había pagado a InterMune US$4 millones y a Eli Lilly US$1 millón, así como entregado acciones de Targanta a InterMune.

Targanta fue la primera empresa en presentar la solicitud de comercialización del nuevo fármaco (NDA) para oritavancina. Tras completar ensayos adicionales de fase 1 y 2, los ejecutivos de la empresa presentaron la NDA en febrero de 2008. Diez meses más tarde, la FDA rechazó la droga, alegando que no había demostrado aportar suficiente eficacia y seguridad.

Oritavancin cambió de nuevo de manos en 2009, cuando the Medicines Company, una empresa de biotecnología que se dedica a proveer medicamentos a hospitales de agudos o de cuidados intensivos, adquirió Targanta por US$42 millones que se repartieron entre los accionistas. Tras cinco años de ensayos clínicos complementarios y de consultas con la FDA, la oritavancina fue resucitada como un tratamiento aprobado por la FDA para infecciones de la piel bacterianas gram-positivas. Teniendo en cuenta los pagos adicionales que adeuda a los ex accionistas de Targanta y a otros por el éxito de oritavancina, the Medicines Company podría terminar gastando US$89 millones adicionales en el medicamento.

Clive Meanwell, presidente y director ejecutivo de The Medicines Company, dice que el récord 0-1 de oritavancina con la FDA no lo disuadió, al contrario, el rechazo permitió preparar el medicamento para su éxito final. “La experiencia de recibir una respuesta fuerte de un organismo regulador puede ser muy positiva, aunque el punto de vista de la misma sea negativo”.

The Medicines Company
El camino que recorre un medicamento hasta que se utiliza en clínica puede parecer sencillo. Pero muchos tratamientos exitosos tienen historias complicadas, incluyendo rechazos de las agencias reguladoras, cambios de indicaciones, y a menudo intervienen varias empresas en su desarrollo. A continuación, The Scientist explora historias de medicamentos que han fracasado y vuelto a nacer, entre los que se incluyen compuestos medicinales que se testaron en múltiples ensayos clínicos para demostrar su valía para tratar una enfermedad determinada, así como compuestos que terminaron siendo útiles para algo completamente distinto.

Tribulaciones regulatorias
Los rechazos de la FDA son como mínimo frustrantes; y los problemas financieros pueden ser devastadores. Después de una inversión de millones o incluso miles de millones de dólares, una nota de la FDA diciendo que el producto no ha llegado a cumplir los umbrales de eficacia, seguridad o las normas de fabricación puede sonar como una sentencia de muerte, el final de un fármaco o incluso de una empresa.

Sin embargo, es frecuente que los medicamentos se recuperen después de haber sido rechazados por la FDA. Un estudio encontró que, entre 52 medicamentos y productos biológicos evaluados por la FDA entre 2007 y 2009, sólo alrededor de la mitad fueron aprobados inicialmente. Pero en 2013, tras una nueva solicitud, la FDA aprobó 11 medicamentos adicionales (Clin Pharmacol Ther, 94: 670-77, 2013). Y en el momento en que este artículo se envió a la imprenta, casi el 70% de las 52 presentaciones originales habían obtenido la aprobación.

Algunas terapias sobreviven múltiples rechazos. El implante ocular de dispensación de medicamentos, Iluvien, fue rechazado por la FDA en tres ocasiones antes de ser aprobado en septiembre para el edema macular del diabético. La última solicitud de comercialización de Iluvien se vio reforzada por los datos de seguridad de sus usuarios en el Reino Unido y Alemania, donde ya había sido aprobado el implante.

Meanwell ve a la FDA más como colaboradora que como obstáculo. “Si no estás de acuerdo en algo, entonces. . . explicar las razones del desacuerdo se convierte en una parte importante del diálogo”, dice. “Al final del día, aquí estamos tratando a pacientes”.

En el caso de oritavancina, la FDA acompañó a The Medicines Company y le recomendó que utilizara nuevas directrices para testar medicamentos en las infecciones cutáneas bacterianas agudas. Encontrar más medidas de impacto a corto plazo, por ejemplo, podría ayudar a demostrar su eficacia, ya que las infecciones de piel a veces pueden resolverse espontáneamente si transcurren períodos más largos de tiempo. Meanwell señala que los empleados de la FDA están por lo general bastante bien informados y son competentes, y realmente pueden ayudar en el diseño del estudio. “Es un diálogo científico”, dice.

“El liderazgo de la FDA es consciente de que establecer relaciones de confianza es un componente crítico de la regulación”, añade Meanwell. “Las propias compañías farmacéuticas tienen que incorporar esa idea, también. Cuando ambos lados lo hacen, puede ser una interacción muy exitosa”.

Recompensas por encontrar nuevos usos
No todos los medicamentos que hay el mercado ha sido aprobados para la indicación que se tenía en mente originalmente. Reorientar lo que probablemente iba a ser un proyecto largo y costoso puede ser difícil, pero los fabricantes de medicamentos deben decidir cuándo un medicamento ha dejado de alcanzar demasiados umbrales mínimos para su indicación original. Para ayudar a recuperar los costos, también buscan otros usos posibles para tratar trastornos que no se habían detectado previamente.

Algunos medicamentos conocidos son, de hecho, medicamentos que habían fracasado para otras indicaciones. La Viagra se investigó originalmente para controlar la presión arterial y el dolor de pecho como consecuencia de la angina de pecho o de una reducción del flujo sanguíneo al corazón. En un ensayo de fase 2, el fármaco no mostró eficacia para el tratamiento de la angina de pecho, pero los participantes masculinos en un ensayo de fase 1 informaron que habían sostenido erecciones al tomar el fármaco, lo que llevó a Pfizer a desarrollarlo para la disfunción eréctil. El mismo compuesto, que se vende como Revatio, fue aprobado recientemente como tratamiento para la hipertensión arterial pulmonar.

Azidotimidina (AZT), previsto inicialmente por los investigadores para tratar el cáncer, resultó ser más efectivo para evitar la multiplicación del virus del VIH. Y la talidomida, tristemente célebre por los defectos que causó en los bebés nacidos de mujeres que tomaron el medicamento para las náuseas matutinas, es hoy una terapia aprobada para la lepra y el mieloma múltiple.

Algunas empresas incluso han surgido con el único propósito de buscar nuevos usos terapéuticos para los medicamentos. (Ver “Teaching an Old Drug New Tricks” The Scientist, de abril de 2011). Melior Discovery, con sede en Pennsylvania, por ejemplo, tiene contratos con compañías farmacéuticas como Pfizer, AstraZeneca, y Janssen para testar sus compuestos en unos 40 modelos animales para ver si pueden ser útiles para tratar enfermedades en humanos, desde la epilepsia a la artritis. En algunos casos, las empresas simplemente pagan a Melior por cribar sus bibliotecas de medicamentos. En otros casos, Melior hace el cribado de forma gratuita, y se convierte en dueño de la propiedad intelectual que genere durante el proceso de selección, a menos que las compañías farmacéuticas la vuelvan a comprar.

Melior también trabaja para descubrir nuevos usos de compuestos que pretende desarrollar y comercializar, formando una nueva entidad corporativa para cada candidato importante. El director ejecutivo y cofundador de Melior, Andrew Reaume, señala que los compuestos que han demostrado ser seguros en humanos, pero que no han sido aprobados para ninguna indicación son los más atractivos para buscar otros usos. “Usted obtiene todos los beneficios de saber que son seguros y hasta cierto punto bien tolerados”, dijo.

Los medicamentos deben ser lo suficientemente viejos, o estar a punto de serlo, para estar libres de patentes de composición (composition of matter patent), que obligan a las empresas que comercialicen el compuesto para una nueva indicación a obtener la licencia del titular de la patente. Pero cuando las drogas más antiguas empezaron a utilizarse en la fase clínica tenían que cumplir con estándares regulatorios diferentes. Lo mejor son los medicamentos cuyo desarrollo se interrumpió en la década de 1980 y 90, dice Reaume, ya que tienen apenas la edad suficiente para estar fuera de patente. Para ganar la exclusividad, las empresas que buscan nuevos usos para medicamentos viejos pueden conseguir patentes por método de utilización (method-of-use patents), que les dan derechos exclusivos para indicaciones específicas. Además, cualquier compuesto aprobado por primera vez por la FDA recibe cinco años de exclusividad en el mercado.

El candidato más avanzado de Melior para llegar a ser de uso clínico es MLR-1023, que sensibiliza el cuerpo a la insulina activando la enzima quinasa Lyn. MLR-1023. Este compuesto fue originalmente desarrollado por Pfizer para el tratamiento de la úlcera gástrica y se llegaron a hacer ensayos fase 2 antes de que su desarrollo fuera suspendido en torno a 1980 por no mejorar las úlceras de los pacientes. Se quedó en un estante hasta que Melior hizo los test en su plataforma de descubrimiento de fármacos. “No sólo era potencialmente útil en la diabetes, pero por su mecanismo de acción, si las cosas evolucionan bien, podría ser una contribución importante para el tratamiento de la diabetes”, dice Reaume. “Es un mecanismo de acción novedoso”.

Después de tres años de recopilar datos prometedores sobre MLR-1023, Melior logró llegar a un acuerdo con Pfizer para tener acceso al expediente del medicamento -la colección de trabajos describiendo los resultados de los primeros ensayos preclínicos y clínicos con el medicamento. Se encontraron con que por pura casualidad, cinco de los 74 pacientes que habían sido incluidos en un ensayo fase 2 para tratar la úlcera gástrica tenían diabetes, y cuatro de los cinco pacientes habían recibido MLR-1023. Aún mejor, se habían medido los niveles de glucosa en sangre de forma rutinaria en todos los pacientes. Las personas con diabetes que tomaron el medicamento tuvieron niveles de glucosa en sangre mucho más bajos. En noviembre de 2013, Melior otorgó la licencia de MLR-1023 a la compañía farmacéutica de Corea Bukwang, que ahora está probando el fármaco en personas con diabetes tipo 2 en un ensayo clínico de fase 2.

Reaume dice que uno de los beneficios de trabajar con medicamentos que han fracasado previamente es que hay un tesoro de datos que se obtuvieron en el pasado que pueden aportar información sobre el perfil de seguridad y los mecanismos de acción de los medicamentos. Y puesto que las drogas se han testado en humanos, a veces pueden saltarse la fase 1 de los ensayos de seguridad.

Sin embargo, establecer mecanismos de regulación para medicamentos resucitados tiene sus propios desafíos, ya que no siempre está claro qué etapas del proceso de investigación pueden obviarse gracias a los datos preexistentes. “Cada caso es para nosotros un poco diferente”, dice Reaume. “Siempre tenemos que aclarar algún aspecto con la agencia para establecer un plan desarrollo”. Los requisitos de la FDA son diferentes dependiendo de si la dosis, duración del tratamiento y la indicación han cambiado de forma significativa, dijo Tara Goodin, especialista en relaciones públicas de la FDA. “Si estos factores difieren significativamente de los estudios anteriores, puede que sea necesario más información de seguridad y de otro tipo antes de que el patrocinador puede proceder con los estudios de fase 2”.

Experiencia académica
El Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) en Bethesda, Maryland, también espera desarrollar nuevos usos para compuestos no aprobados al facilitar que las compañías farmacéuticas trabajen con expertos académicos. Como parte de programa de Nuevos Usos Terapéuticos, NCATS convenció a un grupo de empresas farmacéuticas, incluyendo AstraZeneca, Sanofi y Pfizer, para que publicaran algo de información sobre los medicamentos para los que hay una cantidad significativa de información clínica disponible, pero que no han sido aprobados. Las empresas incluyeron información acerca de las indicaciones originales de los medicamentos, su seguridad y mecanismo de acción.

NCATS invitó a investigadores académicos a buscar entre la lista de medicamentos los compuestos que pensaban que podrían ser relevantes para las enfermedades que estaban estudiando. Si un investigador está interesado en probar un medicamento en una nueva población de pacientes, puede presentar una solicitud preliminar a NCATS. Si la solicitud supera la primera evaluación y la empresa farmacéutica correspondiente apoya la colaboración propuesta, el investigador puede solicitar financiación a NCATS. NCATS financió nueve proyectos en 2013, el año inaugural del programa, incluyendo estudios destinados a tratar la distrofia muscular de Duchenne, la enfermedad de Alzheimer, y el alcoholismo. “El objetivo de cada proyecto es reutilizar un medicamento”, dijo Christine Colvis, directora de los programas de colaboración para el desarrollo de fármacos en NCATS.

Una propuesta ganadora fue una colaboración entre Eli Lilly y el psiquiatra de la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana Alan Breier. Después de ejecutar un programa de investigación sobre la esquizofrenia en el Instituto Nacional de Salud Mental, Breier pasó 11 años en Eli Lilly, llegando a ser el vicepresidente y director médico. Se retiró de la industria farmacéutica hace seis años y aceptó una cátedra en la Universidad de Indiana.

Analizando la base de datos de medicamentos fallidos de NCATS, Breier se interesó por el compuesto LY500307 de Eli Lilly. El compuesto es similar a los estrógenos, pero se une y activa solamente uno de los dos tipos de receptores de estrógeno que hay en el cuerpo humano. Inicialmente LY500307 se desarrolló para tratar la hipertrofia prostática en hombres mayores, pero un estudio internacional con una gran muestra demostró que, si bien el compuesto era seguro, no reducía el tamaño de la próstata.

Breier no conocía en detalle el compuesto cuando trabajaba en Eli Lilly, pero sólo ahora se había dado cuenta de que LY500307 podía ser útil para el tratamiento de la esquizofrenia. Hace tiempo que se sabe que la exposición a estrógenos calma algunos de los síntomas de la esquizofrenia. Sin embargo, los suplementos de estrógeno pueden causar problemas sexuales, ginecomastia y otros síntomas no deseados en los hombres. Y las mujeres premenopáusicas que toman altas dosis de estrógenos tienen un mayor riesgo de cáncer uterino y de enfermedades del corazón. El LY500307 se une y activa el receptor beta del estrógeno, que está presente en grandes cantidades en las regiones del cerebro asociadas con la esquizofrenia. Pero a diferencia de los estrógenos, el LY500307 no se une al receptor alfa de estrógeno, que se encuentra más frecuentemente en los lugares que se asocian con los efectos secundarios no deseados. Breier está probando el LY500307 en hombres con esquizofrenia en un ensayo fase 1b / 2a, destinado tanto a poner a prueba la seguridad de dosis relativamente altas del compuesto y a determinar la eficacia con que trata la esquizofrenia.

Al compartir datos sobre los compuestos que no se han utilizado y financiar su desarrollo, NCATS permite que los investigadores piensen creativamente en lo que se puede hacer con los medicamentos viejos que de otra forma se quedarían en la estantería. La información de los resultados de investigaciones previas con los medicamentos aporta a los investigadores una ventaja inicial para investigar su utilidad en una aplicación clínica diferente, y las compañías farmacéuticas proporcionan acceso a información sobre la calidad clínica de la droga. Si los ensayos clínicos fase 2a financiados por NCATS son exitosos, las empresas tendrán prioridad para obtener las licencias de propiedad intelectual generada por los investigadores académicos para que así puedan comercializar el medicamento.

El programa “se basa en la colaboración y en compartir experiencias”, dijo Breier. “Es realmente una manera de que los grupos puedan trabajar juntos y avanzar en el desarrollo de nuevos tratamientos”.