Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Un estudio publicado en JAMA [1] dice que los ensayos clínicos aleatorizados siguen siendo la mejor forma de probar un tratamiento porque la aleatorización evita los sesgos de asignación, sin embargo, hay situaciones en que los investigadores optan por utilizar controles históricos para estimar el beneficio del nuevo tratamiento. Según los autores, estos controles históricos son grupos de pacientes que se extraen de una base de datos pre-existente, y el estudio compara los resultados del tratamiento experimental en participantes recién inscritos con los de los pacientes que están en la base de datos pre-existentes. Los controles pre-existentes pueden proceder de un ensayo clínico previo, de otro ensayo clínico que se esté realizando o de la revisión de historias clínicas.

Los controles históricos se utilizan cuando no es ético tratar al grupo control con placebo, cuando es difícil reclutar (enfermedades ratas) o cuando se trata de enfermedades graves o población pediátrica. Sin embargo, este tipo de ensayos tiene limitaciones, y los autores mencionan las siguientes:

• Los pacientes del grupo de control histórico pueden diferir sistemáticamente de los del grupo que recibe el tratamiento, y esto puede sesgar los resultados del ensayo y disminuir la confianza en la exactitud del efecto del tratamiento. Entre los factores de confusión figuran: las diferencias en el estándar de atención entre el control histórico y el grupo experimental; diferencias en la composición de las poblaciones inscritas (nivel de gravedad u otros factores que pueden afectar la salud de los participantes); y en algunos casos, como por ejemplo en el caso covid, los pacientes podrían haber estado expuestos a diferentes variantes del virus.
• el diseño y la forma como se realizó el estudio histórico o la recopilación de datos pueden diferir del estudio en curso. Por ejemplo, el estudio histórico puede realizarse de forma ciega, mientras que el nuevo estudio de grupo único tiene un tratamiento abierto, lo que puede afectar a la evaluación de los resultados. Los estudios pueden tener diferentes criterios de inclusión y exclusión, lo que limita aún más la comparabilidad. Por último, los estudios pueden tener diferentes procedimientos de recogida de datos, medición de resultados y adjudicación de criterios de valoración. Esto es menos preocupante en el caso de variables objetivas y claramente definidas, como la mortalidad, pero puede ser una consideración importante en el caso de variables que requieran adjudicación o que sean sensibles al método de medición (p. ej., medidas de resultados comunicados por los pacientes).

Hay muchas fuentes posibles de confusión cuando se utilizan controles históricos, y la importancia de estas limitaciones se debe evaluar en el contexto de cada ensayo específico.

Los autores estiman que hay alternativas al uso de controles históricos cuando es difícil aleatorizar al control. Una opción es utilizar un objetivo de desempeño, potencialmente derivado de los resultados publicados de múltiples estudios previos. En lugar de utilizar datos de pacientes individuales de un ensayo previo, se define un objetivo de desempeño para un grupo de control hipotético (p. ej., “tasa de recaída <50%”). Aunque este enfoque tiene muchas de las mismas limitaciones que el uso de controles históricos, puede ser preferible en casos en los que se dispone de estimaciones bibliográficas de los resultados en el grupo de control, pero no se puede acceder a los datos individuales a nivel de paciente. Otra alternativa es utilizar controles históricos para aumentar un grupo control aleatorizado simultáneamente, en lugar de basarse únicamente en los controles históricos.

Tras dar estas explicaciones teóricas, los autores analizan como Coehlo et al [2] utilizaron los datos del ensayo NEURO -TTR, que estudió el tratamiento con eplonterseno en pacientes con amiloidosis hereditaria por transtiretina. El análisis primario compara los resultados de los participantes asignados a recibir eplontersén con los de una población control de participantes a los que se administró placebo en un ensayo clínico previo. El articulo concluye que los pacientes del grupo control histórico eran algo mayores, tenían más probabilidades de padecer una enfermedad grave, y tenían una mayor representación de pacientes norteamericanos y menos pacientes de Sudamérica, Australia y Asia. Los criterios de valoración de la eficacia tenían distribuciones similares al inicio del estudio, lo que respalda la credibilidad del control. Aunque la preocupación por la comparabilidad de los controles históricos con los pacientes contemporáneos no se puede eliminar por completo, en el caso del eplontersen, la gran magnitud del efecto del tratamiento puede reducir cualquier preocupación persistente sobre la validez de las conclusiones extraídas utilizando un grupo de control histórico.