Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Hay ensayos clínicos que se suspenden por futilidad, es decir porque se determina que el ensayo clínico no lograra los objetivos. La futilidad puede deberse a la falta de evidencia que respalde el beneficio deseado, a evidencia de daños o a cuestiones prácticas que hacen que la conclusión exitosa del estudio sea improbable.

Un artículo publicado en JAMA [1], que resumimos a continuación, discute como Pérez de la Ossa et al [2] comunicaron los resultados de RACECAT, un ensayo clínico aleatorizado por conglomerados que evaluaba la estrategia óptima de transporte a un hospital de los pacientes que residen en zonas no urbanas y se sospecha que han tenido un ictus isquémico por oclusión de grandes vasos. El ensayo comparó el efecto de transportar directamente a los pacientes a un centro con capacidad de trombectomía (estrategia experimental) frente a transportarlos al centro más cercano (estrategia de control). El criterio de valoración primario fue la discapacidad a los 90 días, según la escala de Rankin modificada (mRS). El diseño del ensayo incluyó normas de interrupción preespecificadas, tanto para la eficacia como para la futilidad, dos análisis provisionales para revisar los resultados, y un análisis final.

El ensayo RACECAT se interrumpió por futilidad tras el segundo análisis intermedio a raíz de una recomendación del comité de monitorización de datos y seguridad (DSMB) porque se había cumplido una regla de futilidad vinculante preespecificada. La norma sugería que no era probable que la aparente falta de eficacia del transporte directo a un centro capacitado para hacer trombectomías se revirtiera completando el ensayo clínico.

La futilidad puede ser estadística, como en el ensayo clínico de Pérez de la Ossa et al [2], o basarse en la inviabilidad de completar con éxito el ensayo. La futilidad estadística se define como la existencia de una baja probabilidad de que un ensayo alcance su objetivo primario, en caso de que el ensayo se complete según lo previsto. En contraste con la futilidad estadística, la inviabilidad se produce cuando no se puede reclutar a participantes elegibles, se agota la financiación o surgen acontecimientos externos (p. ej., un terremoto o la aprobación de una terapia competidora obvia la necesidad de la terapia que se está probando) que obligan a su finalización anticipada. Los ensayos que se interrumpen por futilidad estadística, por definición, deben considerarse negativos, mientras que los que se interrumpen por inviabilidad suelen considerarse no concluyentes.

Las reglas estadísticas de futilidad pueden ser vinculantes, lo que significa que el ensayo debe detenerse si se cumplen los criterios preespecificados; o no vinculantes, lo que significa que el ensayo puede continuar, aunque se cumplan los criterios estadísticos de futilidad. El incumplimiento de una regla de futilidad vinculante compromete las características operativas de un estudio (por ejemplo, el control de falsos positivos – errores de tipo I) y la integridad científica del ensayo clínico. Las reglas de futilidad no vinculantes dan flexibilidad al DSMB para recomendar la continuación del estudio.

Los investigadores también pueden describir pautas de interrupción más informales, por ejemplo, describiendo las consideraciones generales sobre el equilibrio entre el beneficio para el paciente, el riesgo y el valor científico que se deben tener en cuenta para decidir cuándo se debe interrumpir el ensayo, en lugar de proporcionar criterios estadísticos específicos.

Las reglas de interrupción de la futilidad ayudan a proteger los intereses de los participantes en el estudio y de la sociedad al reducir la probabilidad de que una intervención ineficaz o perjudicial se investigue durante más tiempo del necesario o en más participantes de los necesarios.

Los ensayos que se interrumpen prematuramente por futilidad deben interpretarse con cautela.

Un ensayo clínico que se detiene prematuramente por futilidad recopila menos datos que si el ensayo continuara con el tamaño de muestra previsto originalmente. Las muestras de mayor tamaño permiten estimar con mayor precisión los beneficios del tratamiento y las tasas de acontecimientos adversos. Las estimaciones de los efectos del tratamiento realizadas a partir de un ensayo detenido anticipadamente por futilidad serán menos precisas que las obtenidas si el ensayo hubiera continuado hasta su número máximo de participantes.

¿Cómo se utilizó la futilidad en RACECAT?
En el ensayo RACECAT, no estaba claro si los pacientes con sospecha de ictus isquémico debían ser transportados al centro primario más cercano donde tratarían el ictus o si era mejor trasladarlos a un centro integral de ictus con capacidad de trombectomía. Se definió un límite estadístico de futilidad vinculante. El segundo análisis intermedio preespecificado se realizó después de que 1.225 o aproximadamente el 70% del número máximo previsto de pacientes completaran 90 días de seguimiento. En este análisis se activó la regla de interrupción vinculante preespecificada, lo que dio lugar a la recomendación del DSMB de interrumpir el ensayo por futilidad, con 1.401 pacientes reclutados. Esta interrupción del ensayo se produjo porque la diferencia observada entre las estrategias de transporte no era coherente con el beneficio supuesto en el protocolo, lo que dio lugar a una baja probabilidad de que el ensayo pudiera demostrar un beneficio si se completaba según lo previsto.

¿Cómo afecta la futilidad a la interpretación de RACECAT?
Pérez de la Ossa et al [2] informaron una odds ratio para el criterio de valoración primario, la puntuación mRS a los 90 días, de 1,03, con un IC del 95% de 0,82 a 1,29. Basándose en las características del diseño, el RACECAT tuvo una potencia del 80% para detectar una mejora del 6% en la proporción de pacientes con un buen resultado funcional (puntuación mRS ≤2), equivalente a una odds ratio de 1,35. Los resultados negativos de este ensayo fueron coherentes con la conclusión de que de transportar a los pacientes directamente a un centro con capacidad de trombectomía en lugar de al centro local de ictus más cercano no aportaba un beneficio clínico importante.