Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Intentamos descubrir qué contiene el “comprimido placebo” que se usó en uno de los ensayos clínicos de estatinas más controvertidos que se hayan ejecutado.

Una conversación reciente [1] entre Joe Rogan —un podcaster popular— y el candidato a presidente Robert F. Kennedy Jr. detonó un debate internacional sobre los placebos en los ensayos clínicos. En este artículo, documentamos la dificultad para determinar los detalles (la fórmula y las pruebas) del placebo que se usó en el controvertido ensayo clínico de Crestor (rosuvastatina). Esta información se adaptó de un artículo [2] publicado previamente en Jama Internal Medicine.

El objetivo de un ensayo clínico controlado con “placebo” es hacer una evaluación confiable de la seguridad y la eficacia de un fármaco o una vacuna frente a un placebo (que puede ser activo o inactivo).

Se puede emplear un placebo activo —que no tiene efectos terapéuticos sobre el problema que se está tratando— para imitar los efectos secundarios de la intervención. Por ejemplo, en el ensayo clínico de un antidepresivo, se puede usar la atropina como placebo [3] para imitar la “sequedad de boca” que se suele experimentar después de usar un antidepresivo, pero que no tiene ningún efecto terapéutico sobre la depresión. El objetivo de esta práctica es mitigar el riesgo de revelar el tratamiento a los participantes en el estudio.

Normalmente, se escogen placebos inertes o inactivos. Los placebos inactivos deberían “igualar” la apariencia visual y sensorial del fármaco en estudio para mantener el enmascaramiento durante todo el ensayo clínico. En otras palabras, el placebo debe tener igual forma, color, textura, peso, sabor y aroma.

Las farmacéuticas mantienen los detalles en secreto
Con frecuencia, las farmacéuticas fabrican los placebos que usan en los ensayos clínicos. Los datos técnicos y los métodos analíticos que se usan para los placebos se explican en el certificado de análisis (CoA, por sus siglas en inglés), que forma parte del dossier que se envía al ente regulador pertinente cuando se solicita la autorización del producto.

Se espera que los reguladores analicen el CoA para asegurarse de que el placebo y el fármaco en estudio estén bien emparejados y así eliminar una variable desconocida. Sin embargo, los investigadores independientes generalmente desconocen los detalles sobre el contenido del placebo: los fabricantes mantienen esa información en confidencialidad. Por ejemplo, en los ensayos clínicos del Gardasil (la vacuna contra el VPH), el fabricante a menudo usó un placebo que contenía sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo (AAHS) —un adyuvante que aumenta la respuesta inmune— y mantuvo la fórmula como secreto confidencial.

De hecho, es inusual que se divulgue la fórmula exacta de un placebo [4] en la publicación con revisión por pares de un ensayo clínico. Además, las publicaciones médicas no solicitan a los autores —ni a los fabricantes de medicamentos— que revelen el contenido del placebo ni que publiquen el CoA. Los placebos pueden contener excipientes, como químicos, colorantes o alérgenos que pueden causar efectos secundarios accidentalmente, lo que pondría en duda la confiabilidad de los datos del estudio y la transparencia de información importante.

En 2017, Robert Shader, médico y editor en jefe de Clinical Therapeutics, expresó su preocupación cuando en un estudio [5] en el que participaron pacientes con esclerosis múltiple —que se publicó en el New England Journal of Medicine—, se administró un anticuerpo monoclonal (ocrelizumab) a un grupo, y el otro recibió un placebo “emparejado”. ¿Pero qué tenía el placebo? “¿Solución salina? ¿O el mismo vehículo en el que se disolvió el anticuerpo monoclonal?” Esas fueron las preguntas que planteó Shader [6]. Poco tiempo después, hizo el siguiente anuncio [7] para los autores prospectivos:

“A partir del 1 de enero de 2018 (número 1, volumen 40), será requisito incluir en la sección “Métodos” una descripción completa de cualquier placebo (PBO) o control emparejado que se haya usado en un ensayo clínico. Ya no será suficiente indicar simplemente que se usó un placebo. Esto quiere decir que se debe detallar el color, la forma (cápsula, comprimido o líquido), el contenido (por ejemplo, lactosa), incluyendo los colorantes, el sabor (si lo tiene) y la presentación (por ejemplo, de doble simulación). En cuanto a los PBO sólidos, también se debe describir la forma, y se debe especificar si es activo o inactivo. Además, se deben incluir todos los esfuerzos que se hayan hecho por estudiar el éxito del emparejamiento. Por ejemplo, ¿podrían los participantes/pacientes o los médicos que evalúan/puntúan el tratamiento adivinar la asignación? También se deben describir detalladamente los procedimientos simulados. Establecemos estos cambios como parte de nuestro continuo esfuerzo por facilitar que se repliquen los resultados de los ensayos clínicos. Con mucha frecuencia, esta valiosa información no se incluye en los resultados publicados. Si no se empareja adecuadamente al placebo con el fármaco o la vacuna en estudio, existe el riesgo de que no se notifiquen adecuadamente los daños o que los resultados sean confusos [8]. Asimismo, se plantearían cuestiones éticas en torno a si el consentimiento de los pacientes para participar en el estudio es válido.

Aun cuando uno de nosotros (TJ) descubrió pruebas de que en un ensayo clínico pivotal de una vacuna contra el VPH se había notificado erróneamente que un ingrediente “activo” del placebo era inerte, ni los autores ni los editores [9] hicieron nada por corregir el error.

El placebo del ensayo clínico JUPITER
El ensayo clínico JUPITER [10] investigó el efecto de 20 mg de la rosuvastatina (Crestor) en “personas sanas” con un riesgo bajo de padecer cardiopatías. Fue un estudio muy controvertido porque, a pesar de recibir críticas importantes [11], sentó las bases para la aprobación regulatoria de la rosuvastatina para prevenir un “primer episodio cardiovascular”. Hubo un aspecto de este estudio que llamó nuestra atención. Si bien los dolores musculares fueron similares en el grupo que recibió la estatina y en el grupo placebo, la tasa de dolores musculares que se notificó en el grupo placebo (que tomaba el comprimido “inerte”) fue mucho mayor (15,4%) que en los grupos placebo de otros ensayos clínicos con estatinas (<5%) [13].

Por ese motivo, intentamos obtener el CoA del placebo que se usó en el ensayo clínico JUPITER con la esperanza de que pudiera explicar por qué los “participantes sanos” del grupo placebo, que tenían un riesgo bajo de padecer cardiopatías, experimentaban una tasa inusualmente alta de dolor muscular.

El proceso para obtener el CoA de un placebo usado en un ensayo clínico resultó difícil. La publicación con revisión por pares en la New England Journal of Medicine no incluía información sobre el contenido del placebo; tampoco el protocolo del estudio, que solo lo describía como un placebo “emparejado”.

Después contactamos al investigador principal, Paul Ridker [14], profesor de Medicina en la Universidad de Harvard y del Hospital Brigham and Women’s, pero no respondió a nuestros correros electrónicos.

Consultamos a la EMA, dado que proporciona acceso a algunos datos regulatorios. Sin embargo, la Agencia nos informó que no había aprobado ninguna estatina sola (sólo había aprobado dos productos que combinan estatinas y fibratos), así que nos dirigimos a los estados miembro de la UE.

El organismo regulador de Holanda (la Junta de Evaluación de Medicamentos o MEB, por sus siglas en inglés) había aprobado la rosuvastatina y había confirmado [15] que tenían los datos sobre el ensayo clínico JUPITER. Pero, tras enviar varios correos electrónicos en el transcurso de varios meses solicitando acceso al CoA, el organismo finalmente admitió que no estaba en posesión de dicho documento.

También presentamos una solicitud al regulador de medicamentos australiano, la Administración de Bienes Terapéuticos de Australia (Therapeutic Goods Administration o TGA, por sus siglas en inglés), que nos informó que la información solicitada “no está disponible al público, y la TGA no está en posición de publicar esa información … sin el permiso del patrocinador (AstraZeneca Pty Ltd).

La TGA también indicó que podíamos hacer la solicitud mediante un proceso formal por la Ley de Libertad de Información (FOIA). No obstante, no garantizaban que se divulgara la información “si el patrocinador planteaba objeciones válidas” o si los documentos estaban protegidos por excepción, según la Ley FOIA. La TGA sugirió que contactáramos directamente al fabricante, y eso fue lo que hicimos.

Después de varios correos electrónicos y de demoras prolongadas, finalmente obtuvimos una respuesta de AstraZeneca, en la que afirmaban que podíamos “solicitar” el acceso a la información, pero no podríamos compartir la información con terceros sin restricciones. La empresa estipuló en las condiciones que no podíamos publicar el CoA en publicaciones con revisión por pares, y que cualquier análisis que hiciéramos del CoA tendría que ser “revisado previamente” por la empresa, ya que son propietarios de la información.

Nos negamos a aceptar las condiciones de AstraZeneca. Este tipo de controles en los que la investigación debe ser vetada por las farmacéuticas o en las que se exige a los investigadores que firmen acuerdos de confidencialidad puede reprimir a la ciencia abierta [16].

Falta de transparencia
Nuestros intentos de analizar independientemente la formulación del placebo usado en el ensayo clínico JUPITER para eliminar una variable desconocida fueron largos, complejos y, al final, infructuosos. Dado que aún se desconoce el contenido del placebo, no podemos esclarecer si la ausencia de algún aumento en el daño musculoesquelético en el ensayo clínico JUPITER fue un resultado confiable. Además, persisten las incógnitas respecto a si los reguladores analizaron adecuadamente el documento antes de tomar la decisión de aprobar la estatina. Nos preocupa que se mantengan en secreto algunos aspectos importantes de los ensayos clínicos patrocinados por la industria farmacéutica y que los fabricantes tengan la última palabra sobre los resultados de los ensayos clínicos de estos medicamentos que se utilizan con tanta frecuencia.