Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Nada nuevo
La evaluación no se diseñó para demostrar que representa un avance terapéutico
La evaluación clínica del daridorexant en pacientes con insomnio crónico no se diseñó para demostrar que representa un posible avance en comparación con otros inductores del sueño que ya están disponibles. A pesar de que su mecanismo de acción es diferente, no existen pruebas de que represente un avance clínico real para los pacientes. El seguimiento es demasiado corto para determinar sus efectos adversos con exactitud. En la práctica, a comienzos de 2023, la evaluación del daridorexant no ha sido tan completa como para arriesgarse a exponer a los pacientes a este medicamento fuera del contexto de un ensayo clínico. Cuando se considere una estrategia farmacológica, es más prudente seguir usando otros somníferos que ya están disponibles, a pesar de sus limitaciones, debido a que se han usado durante más tiempo.
QUVIVIQ – daridorexant en comprimidos
Comparar antes de decidir
Breve resumen sobre el insomnio en adultos
Los pacientes que refieren insomnio describen que tiene un impacto en sus actividades diarias debido a la fatiga, la falta de energía, los problemas de concentración y de memoria, o las alteraciones del estado de ánimo, como la irritabilidad [1,2]. Cuando los problemas del sueño han estado ocurriendo al menos tres veces por semana durante tres meses o más, se considera que el insomnio es “crónico” [3,4].
Primero se adopta una estrategia no farmacológica. Entre las primeras cosas que hay que hacer para ayudar al paciente con insomnio problemático es identificar los factores o la causa médica (problemas psiquiátricos u otros) que puedan estar ocasionando este problema [1,2]. Algunas medidas que pueden ayudar a reestablecer un descanso de buena calidad incluyen: no recuperar el sueño durante el día, incluso si se ha dormido poco durante la noche; evitar el uso de estimulantes; limitar el consumo de alcohol; elegir comidas livianas antes de acostarse; y generar en la habitación un ambiente que facilite el sueño. Hacer ejercicio físico durante el día ayuda a mejorar el sueño, pero se deberían evitar las actividades vigorosas unas horas antes de irse a la cama [1].
La terapia cognitivo-conductual es una opción de primera línea para tratar el insomnio crónico, pero a veces es difícil acceder a ella [1].
Algunos medicamentos de uso temporal. Cuando no se puede acceder a la terapia cognitivo-conductual o no es suficientemente eficaz, algunos medicamentos, como las benzodiacepinas, son una opción, pero su uso se debería limitar a un plazo lo más corto posible, debido a sus efectos adversos [1,3]. La eficacia de las benzodiacepinas —u otros medicamentos de esa clase— disminuye tras menos de dos semanas de uso diario [1]. Estos medicamentos acarrean principalmente un riesgo de somnolencia, sonambulismo, automatismo del sueño, problemas de memoria y de concentración, trastornos cognitivos, confusión, caídas, dependencia y síntomas de abstinencia [1,2].
¿Qué hay de nuevo?
Un antagonista de los receptores de la orexina
El daridorexant es un antagonista de los receptores de las orexinas A y B (hipocretinas 1 y 2): son neuropéptidos que participan en el mantenimiento del estado de vigilia [3]. Se bloquea la acción de las orexinas para reducir el estado de vigilia [4].
La ausencia total de orexinas se asocia a la narcolepsia, una enfermedad rara que se caracteriza por una somnolencia diurna excesiva, ataques de sueño, alucinaciones, parálisis del sueño al dormirse o al despertarse, cataplejía, pesadillas y, a menudo, perturbaciones del sueño [5].
En la UE, se ha otorgado el permiso de comercialización al daridorexant para tratar a adultos con insomnio crónico que afecta sus actividades diarias [6]. Es el primer representante de este grupo farmacológico que se autoriza en la UE [3]. Hay otros dos antagonistas de los receptores de la orexina que ya están autorizados para tratar el insomnio en varios países, incluyendo Canadá, EE UU y Japón: el suvorexant, desde 2014, y el lemborexant, desde 2019 [3].
El daridorexant ¿mejora la calidad de sueño percibida por los pacientes con insomnio crónico, sobre todo en comparación con otros inductores del sueño? ¿Reduce el impacto de las alteraciones del sueño sobre las actividades diarias? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
Comparación con un placebo
No se ha evaluado al daridorexant en ensayos clínicos diseñados para compararlo con otros somníferos. Su evaluación clínica se basó en dos ensayos clínicos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo que duraron tres meses y aplicaron metodologías idénticas [3,4,7]. Un estudio de búsqueda de dosis, que duró 29 días y lo comparó con un placebo, también incluyó a un grupo de pacientes que recibían zolpidem (un fármaco relacionado con las benzodiacepinas), pero no se diseñó para comparar los efectos de ambos fármacos [3].
Dos ensayos clínicos con pacientes muy seleccionados. Los dos ensayos clínicos controlados con placebo incluyeron a 930 y 924 adultos, respectivamente, y tuvieron una duración de 12 semanas [3]. La dosis de 50 mg se evaluó únicamente en uno de estos dos estudios [3].
En estos ensayos clínicos, se excluyó a pacientes con trastornos psiquiátricos agudos o inestables, pensamientos suicidas, trastornos conductuales o trastornos del sueño que no fueran insomnio, y a quienes tomaban psicotrópicos o consumían grandes cantidades de alcohol, café o drogas de uso recreativo, incluyendo el tabaco [3,4]. En el momento de inscribirse, la edad promedio de los pacientes era de 56 años, y el 39% eran mayores de 65 años. La mayoría padecía insomnio crónico moderado (el 58% de los pacientes) o grave (el 30%) [3,6]. Alrededor del 6% de los pacientes tenía un trastorno de la salud mental, generalmente depresión [3]. Los informes de estos ensayos clínicos no proporcionaron detalles sobre tratamientos que se hayan estudiado previamente para tratar el insomnio, ni aportaron datos sobre su eficacia [3,4,7].
Se permitió seguir con la terapia cognitivo-conductual si el participante la había comenzado al menos un mes antes de ser inscrito y se continuó durante todo el ensayo clínico [3]. No se especificó el número de pacientes que recibieron este tipo de terapia.
Según los pacientes, de 15 a 20 minutos más de sueño, en promedio, que con el placebo. Al comienzo del ensayo clínico, los pacientes estimaron que conciliar el sueño les tomaba un promedio de 1 hora y que permanecían dormidos durante 5 horas y 10 minutos [3]. Después de tres meses de tratamiento, el tiempo que los pacientes estimaban que les tomaba conciliar el sueño se redujo en 18 minutos, en promedio, en el grupo daridorexant de 50 mg, frente a 22 minutos en los grupos daridorexant de 25 mg y 14 minutos en los grupos placebo, es decir que, en promedio, hubo una mejoría de 4 a 8 minutos en comparación con el placebo (p<0,001). La duración total del sueño que notificaron los pacientes aumentó, en promedio, en 58 minutos, 52 minutos y 38 minutos, respectivamente, es decir, una mejoría promedio de 14 a 20 minutos en comparación con el placebo (p<0,001) [3].
No se demostró eficacia en la percepción de la calidad de sueño. Entre los grupos, no hubo diferencias clínicamente significativas en la media de los cambios en las escalas de puntuación que tomaron en cuenta la somnolencia diurna, el estado de ánimo, el estado de alerta, la calidad y “profundidad” del sueño, según lo informado por los pacientes [3,4,7].
Según una escala de puntuación designada para evaluar la gravedad del insomnio (en una escala de 0 a 28, que toma en cuenta los síntomas que informan los pacientes durante el día y la noche), la proporción de pacientes sin insomnio (una puntuación inferior a 10) después de tres meses de tratamiento fue de alrededor de un 35% en los grupos daridorexant, frente al 24% en los grupos placebo (no se proporcionó el análisis estadístico) [3,4,7].
El protocolo no incluyó un análisis de los resultados obtenidos en pacientes con insomnio crónico grave, así que no se realizó [3,4,7].
Los datos obtenidos después de un año de tratamiento en 550 pacientes que habían participado en los dos ensayos clínicos sugieren que el efecto del daridorexant se mantiene [3].
¿Cuáles son sus daños?
Efectos adversos similares a la narcolepsia que exigen mayor clarificación
Se puede esperar que los efectos adversos del daridorexant sean similares a los que se asocian a otros antagonistas de los receptores de la orexina que ya están autorizados en otros países. Se trata en particular de trastornos similares a la narcolepsia, como aumento de la necesidad de dormir, ataques incontrolables de sueño, cataplejía, parálisis del sueño, alucinaciones al empezar a dormirse y al despertar, y sonambulismo con conductas complejas durante el sueño (como conducir o comer estando dormido, etc.) [3,8]. Además, con el suvorexant se han informado casos de aumento del colesterol en sangre dependiente de la dosis [4].
Durante los dos ensayos clínicos controlados con placebo, se informó al menos un evento adverso en alrededor de un 40% de los pacientes en los grupos daridorexant, frente al 36% en los grupos placebo [3,4].
Cefalea, somnolencia, mareos, fatiga. Los eventos adversos neurológicos informados con más frecuencia fueron los siguientes: cefalea (en el 6,8% de los pacientes en el grupo daridorexant de 50 mg, frente al 5,7% en los grupos de 25 mg y al 4,2% en los grupos placebo); somnolencia y fatiga (4,5% frente al 7% y al 3%, respectivamente); y mareos (2,9% frente al 2,4% y al 1,6%) [4]. La mayoría de estos eventos se consideraron leves o moderados [3,7].
La información completa para la prescripción que está disponible en EE UU especifica que, después de menos de una noche completa de sueño, el riesgo de somnolencia diurna aumenta [8]. También especifica que la somnolencia causada por el daridorexant crea un riesgo de caídas, particularmente en adultos mayores [3,8].
¿Efectos adversos similares a la narcolepsia? En todos los ensayos clínicos, se informaron eventos similares a la narcolepsia, como “somnolencia diurna excesiva”, en el 0,8% de los pacientes en los grupos daridorexant, frente al 0,3% en los grupos placebo [3]. En los dos ensayos clínicos principales, se registraron 15 eventos de este tipo en los 618 pacientes de los grupos daridorexant de 25 mg, frente a 2 en los 308 pacientes en el grupo de 50 mg y 1 en los 615 pacientes en los grupos placebo [3]. Una paciente describió varios episodios en los que, durante el día, se quedó dormida súbitamente durante algunos minutos: esto sucedió mientras continuaba tomando 25 mg de daridorexant al día después del ensayo clínico [4].
Siete pacientes —todos en los grupos daridorexant— padecieron parálisis del sueño o alucinaciones. En particular, un paciente tuvo tres episodios repetidos de parálisis del sueño, que ocurrieron en días diferentes, y otro paciente tuvo tres episodios de sueños anormales [3]. No se informaron casos de sonambulismo u otras conductas complejas durante el sueño en los grupos daridorexant [4].
En los estudios de farmacología clínica, ocurrieron seis casos de debilidad muscular con dosis más altas a las autorizadas (75 mg y 200 mg), así como un caso de cataplejía con una dosis de 200 mg [3]. No se informaron casos de cataplejía durante los dos ensayos clínicos controlados con placebo [3,4].
¿Depresión? En los dos ensayos clínicos principales, se informaron trastornos posiblemente relacionados con un estado depresivo en el 1,3% de los pacientes en el grupo daridorexant de 50 mg, frente al 1,6% en los grupos de 25 mg y al 0,5% en los grupos placebo [4]. Se registraron cuatro eventos en la categoría “suicidio/autolesiones”, sin diferencias entre los grupos [3].
Ejercer precaución con las actividades que exigen estar alerta. Un estudio —que incluyó a 60 participantes que no padecían insomnio— usó un simulador para evaluar el desempeño al conducir en una autopista la mañana después de haber tomado el medicamento [6,8]. En este estudio de doble ciego, hubo cuatro períodos consecutivos de cinco días de tratamiento en un orden que se eligió aleatoriamente para cada paciente: daridorexant en una dosis de 100 mg (más alta que la recomendada en el permiso de comercialización) o de 50 mg; zopiclona (un somnífero relacionado con las benzodiacepinas); y un placebo. El daridorexant afecto la capacidad para conducir en el simulador después de las primeras tres dosis (de una manera dependiente de la dosis); después de las dos dosis siguientes, esa pérdida de capacidad disminuyó [3,4,6].
En los dos ensayos clínicos controlados con placebo, hubo tres accidentes viales, pero los investigadores no consideraron que hubieran estado asociados al daridorexant [3].
El RCP europeo recomienda que se evite participar en actividades que podrían ser peligrosas, conducir un vehículo u operar maquinaria pesada durante las 9 horas después de haber tomado daridorexant [6].
¿Abuso y síntomas de abstinencia? Un estudio que incluyó a 63 usuarios de drogas recreativas evaluó el riesgo de abuso de daridorexant (una única dosis de 50 mg, 100 mg o 150 mg), zolpidem (una dosis de 30 mg, es decir, tres veces más que la dosis recomendada) y suvorexant (una dosis de 150 mg, es decir, 7,5 veces más que la dosis máxima autorizada en EE UU). Al compararlo con un placebo, se demostró que existe un riesgo de abuso con los tres medicamentos. Este riesgo parece ser similar entre las dos dosis altas de daridorexant y los comparadores activos, y más bajo con 50 mg de daridorexant [8].
En los dos ensayos clínicos principales se informaron trastornos que indicarían un posible abuso en alrededor de un 5% de los pacientes en los grupos daridorexant, frente al 3% en los grupos placebo [7]. Al culminar estos dos estudios, en base a las respuestas a un cuestionario, la proporción de pacientes que tuvieron síntomas de abstinencia considerados graves fue del doble en los grupos daridorexant que en los grupos placebo: 5,6% frente al 2,8% [3].
La medición del plazo transcurrido hasta que conciliaban el sueño y la cantidad de veces que despertaban durante la noche indicaron que hubo una recurrencia del insomnio después de suspender el daridorexant: en algunos casos, el insomnio fue peor que antes del tratamiento. Este fenómeno parece ser más marcado en los pacientes de 65 años y mayores [4].
El RCP europeo y el prospecto de Quviviq no mencionan el riesgo de padecer síntomas de abstinencia y recaídas del insomnio al suspender el daridorexant [6].
Aumento de los niveles de colesterol en sangre. Durante los ensayos clínicos, se observó un aumento del colesterol en sangre, al igual que con el suvorexant [4]. Se desconocen las consecuencias a largo plazo.
No se conoce ningún antídoto en caso de sobredosis. Durante los dos ensayos clínicos controlados con placebo, 44 pacientes notificaron al menos una sobredosis de daridorexant, principalmente debido a haber tomado un comprimido más por error [3]. En la mayoría de los casos, no hubo síntomas o fueron leves, excepto en un paciente que tuvo parálisis del sueño y alucinaciones [3].
Además de las alteraciones de la conciencia previsibles, se desconocen las consecuencias de una sobredosis grave. Si ocurriera, no se conoce un antídoto para el daridorexant, y no es probable que la diálisis sea eficaz debido a que el daridorexant se une fuertemente a las proteínas del plasma [6]. Por lo tanto, el tratamiento es sintomático [6]. En el caso de las benzodiacepinas, el flumazenil está disponible como antídoto.
¿Interacciones farmacológicas?
Interacciones farmacocinéticas mediadas por CYP3A4 y por la suma de los efectos depresivos del sistema nervioso central
El daridorexant se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 [3,6,8]. Según los estudios in vitro, inhibe a CYP3A4 y CYP2C9, al igual que a algunas proteínas transportadoras, sobre todo a la BCRP y, en un menor grado, a la glucoproteína P. También es un inductor enzimático [3,6,8]. Por esta razón, se tendrán que considerar las numerosas interacciones farmacocinéticas posibles. También se puede esperar que se produzca un aumento del riesgo de depresión del sistema nervioso central cuando se combina con sustancias que tienen el mismo efecto, como el alcohol, un opioide o una benzodiacepina [6,8].
Se deben anticipar las interacciones farmacológicas, particularmente en los adultos mayores que a menudo toman varios medicamentos, y en los pacientes que están tomando otro psicotrópico.
¿Qué sucede si una paciente está embarazada?
No hay datos sobre mujeres embarazadas
No han surgido datos de efectos nocivos sobre la reproducción o la fertilidad en los estudios con daridorexant en animales [6]. Se desconocen los posibles efectos que la exposición en el útero puede tener sobre el desarrollo neuropsicológico.
Debido a la falta de datos en mujeres embarazadas, es recomendable evitar el uso de daridorexant en mujeres que podrían quedar embarazadas. Se deberían ofrecer anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento, tomando en cuenta que es posible que la eficacia de los anticonceptivos hormonales disminuya debido a la inducción enzimática del daridorexant.
Evaluaciones en otros lugares
Los datos de las evaluaciones del daridorexant para tratar el insomnio crónico han sido analizados por equipos que trabajan con independencia de la industria farmacéutica. Los siguientes fragmentos se tomaron de las conclusiones a las que llegaron.
The Medical Letter (EE UU). “Los efectos adversos más frecuentes que se observaron en los ensayos clínicos del daridorexant (…) fueron cefaleas y somnolencia o fatiga. (…) No se ha hecho una comparación directa del daridorexant con otros antagonistas del receptor de la orexina o con agonistas del receptor de la benzodiacepina, que han estado disponibles durante años” [9].
Arznei-Telegramm (Alemania). “Debido a su mecanismo de acción, los inhibidores de la orexina podrían exacerbar los síntomas de la depresión (…) No se observó un efecto significativo sobre la somnolencia diurna. Las alteraciones del sueño se volvieron a agravar inmediatamente después de suspenderlo. En los adultos mayores, se observó que los períodos del estado de alerta eran incluso más prolongados que antes del tratamiento con este medicamento, es decir, hubo un efecto de rebote” [10].
Worst Pills, Best Pills News (EE UU). “La autorización del daridorexant se basó principalmente en dos ensayos clínicos aleatorizados que demostraron que el medicamento redujo marginalmente la latencia hasta el sueño (el tiempo que se tarda en conciliar el sueño) y la vigilia (el tiempo de vigilia que interrumpe el sueño tras su inicio). (…) El daridorexant puede provocar numerosos efectos adversos que, en algunos casos, podrían ser graves, incluyendo mareos, cefalea, fatiga, somnolencia diurna, dificultades para conducir, dependencia y síntomas de abstinencia, empeoramiento de la tendencia suicida y la depresión, parálisis del sueño (…). No tome daridorexant (…) ya que los riesgos asociados a (su) uso sobrepasan (sus) beneficios marginales” [11].
En la práctica
A comienzos de 2023, el tratamiento de primera línea para los pacientes que padecen insomnio no es farmacológico. En algunos casos, un somnífero puede ser una opción, pero se debería usar de manera aislada y a corto plazo debido a sus efectos adversos. El mecanismo de acción del daridorexant es diferente, pero, al no contar con un ensayo clínico que lo compare con otro somnífero, no se pudo demostrar que represente un avance terapéutico. En los ensayos clínicos comparativos, solo se expuso a pacientes muy seleccionados, en la mayoría de los casos durante tres meses. Por lo tanto, aún persisten muchas incógnitas, sobre todo respecto a sus efectos adversos.
En la práctica, en 2023, parece más prudente seguir usando los somníferos disponibles en la actualidad que, a pesar de sus limitaciones, se han usado durante mucho tiempo. Sería muy útil disponer de una evaluación que compare al daridorexant con otros somníferos, o que incluya a pacientes con insomnio refractario que conlleve consecuencias graves, o a los que padecen trastornos psiquiátricos relacionados.
Revisión bibliográfica y metodología
Nuestra revisión bibliográfica se basó en un escrutinio prospectivo continuo de los índices de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB) en la biblioteca de Prescrire. Además, se hizo una consulta sistemática del libro de referencia de Farmacología (Martindale: Guía Completa de Consulta Farmacoterapéutica) y de los sitios web de la EMA y la FDA, hasta el 10 de marzo de 2023.
Asimismo, investigamos en Embase (1980-semana 7 de 2023), Medline (1950-20 de febrero de 2023), la Biblioteca Cochrane (CDSR: número 1 de 2023; Central: número 1 de 2023), y Reprotox, el 21 de febrero de 2023. También consultamos, hasta el 21 de febrero de 2023, los sitios web de las siguientes organizaciones: CADTH, IQWiG, KCE, NICE, NIHR Innovation Observatory, Scottish Consortium, SIGN, Zorginstituut Nederland, así como el registro de ensayos clínicos en clinicaltrials.gov.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Idorsia Pharmaceuticals nos proporcionó principalmente vínculos para acceder a documentos administrativos en línea y algo de información administrativa.
Esta revisión se preparó usando la metodología estándar de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.
Opinión de los editores de Prescrire
Rev Prescrire 2023; 32 (249): 175
Lo nuevo no necesariamente es mejor
El sueño de mala calidad es un problema frecuente y puede ser muy problemático o preocupante para los pacientes y quienes los rodean.
En ocasiones, a los pacientes que experimentan este problema se les ofrece un tratamiento farmacológico. Las benzodiacepinas y los medicamentos de esta clase se han usado para tratar el insomnio durante décadas y, con el transcurso de los años, se ha evidenciado que su eficacia es, como mucho, modesta y, a menudo, poco duradera. Además, sus efectos adversos a veces son graves. Este conocimiento, adquirido con el tiempo, ayuda a decidir si se usará o no una benzodiacepina que, a falta de una alternativa mejor, a veces es una opción razonable.
Han pasado años desde que se otorgó un permiso de comercialización a un somnífero que pertenece a una nueva clase farmacológica para tratar el insomnio en la UE. Por esta razón, algunos pacientes y profesionales de la salud tenían muchas esperanzas cuando se autorizó al daridorexant (Quviviq) en Europa. Desafortunadamente, después de hacer un análisis riguroso de las evaluaciones disponibles, Prescrire solo pudo llegar a la conclusión de que el daridorexant es un medicamento más que no ofrece “nada nuevo” a los pacientes. En los ensayos clínicos que se ejecutaron con una muestra muy seleccionada, el daridorexant tuvo una eficacia modesta: en promedio, ayudó a los pacientes a tener unos minutos más de sueño cada noche en comparación con un placebo. Es poco probable que cambie la vida de los pacientes — ni siquiera la de los que padecen insomnio grave todas las noches— o la de las personas que los rodean.
Y ¿qué hay de los riesgos de depresión, suicidio, narcolepsia, cataplejía, dependencia y otros efectos adversos graves que son raros pero posibles? En 2023, siguen sin estar claros, pero se podrían confirmar con el tiempo, después de que hayan permanecido en el mercado durante unos años. Cuando parece que la eficacia de un medicamento es limitada, cualquier incertidumbre por falta de datos a largo plazo tiene un peso importante en la determinación de su balance riesgo-beneficio.
Un medicamento “nuevo” no es necesariamente un avance terapéutico: reconocer la diferencia es importante para ofrecer una atención de gran calidad.