Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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RE: NDA 212122
Breztri Aerosphere™ aerosol para inhalación oral MA 385 (budesonida, glocopirrolato y fumarato de formoterol)
Carta de Advertencia
Estimado Pascal Soriot:
La Oficina de Promoción de Medicamentos de venta con Receta (OPDP) de la FDA ha revisado una comunicación promocional, una ayuda para las ventas a profesionales (US-68433), correspondiente al aerosol Breztri Aerosphere™ (budesonida, glicopirrolato y fumarato de formoterol), para usar como inhalador oral (Breztri) que le entregó AstraZeneca con el formulario FDA 2253. La ayuda para las ventas hace afirmaciones y/o representaciones falsas o engañosas sobre la eficacia de Breztri. Además, la ayuda para las ventas presenta a Breztri de forma errónea, sin respetar el sentido de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Ley FD&C) por lo que su distribución se convierte en una violación. 21 U.S.C. 352(a); 331(a). Cf. 21 CFR 202.1(e)(5). Estas violaciones son preocupantes desde la perspectiva de salud pública porque la comunicación promocional crea una impresión engañosa sobre los beneficios generales que un paciente puede esperar como resultado de recibir tratamiento con Breztri.
Antecedentes
A continuación se muestran las indicaciones y el resumen de los riesgos más graves y frecuentes asociados al uso de Breztri [1], según la información para la prescripción (PI) aprobada por la FDA:
Breztri Aerosphere está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Limitaciones de uso:
Breztri Aerosphere no está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo, ni para el tratamiento del asma.
Breztri está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada a la budesonida, el glicopirrolato, el fumarato de formoterol o cualquiera de los excipientes. La información para la prescripción de Breztri incluye las siguientes advertencias y precauciones: eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones y muerte; deterioro de la enfermedad y episodios agudos; evitar el uso excesivo de Breztri y evitar su uso con otros agonistas beta2 de acción prolongada; candidiasis orofaríngea; neumonía; inmunosupresión y riesgo de infecciones; transferir pacientes de la terapia con corticosteroides sistémicos; hipercorticismo y supresión suprarrenal; interacciones medicamentosas con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4; broncoespasmo paradójico; reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia; efectos cardiovasculares; reducción de la densidad mineral ósea; glaucoma y cataratas, empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho; empeoramiento de la retención urinaria; condiciones coexistentes; e hipopotasemia e hiperglucemia. Las reacciones adversas más frecuentes informadas con el uso de Breztri son infección del tracto respiratorio superior, neumonía, dolor de espalda, candidiasis oral, influenza, espasmos musculares, infección del tracto urinario, tos, sinusitis y diarrea.
Afirmaciones falsas o engañosas sobre eficacia
Los anuncios y etiquetas de medicamentos de venta con receta (comunicaciones promocionales) pueden representar inadecuadamente a un medicamento si son falsos o engañosos con respecto a su eficacia. La determinación de si una comunicación promocional es engañosa incluye, entre otras cosas, no sólo las declaraciones hechas o sugeridas en la comunicación promocional, sino también el que la comunicación promocional no revele hechos materiales en las declaraciones que se hagan o con respecto a las consecuencias que pueda tener el uso del medicamento según lo recomendado o sugerido en la comunicación promocional.
La ayuda para las ventas incluye el destacado titular (énfasis en el original), “DIFERENCIA OBSERVADA EN EL TIEMPO HASTA LA MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS (MÁS DE 52 SEMANAS)”, junto con un gráfico titulado “ESTUDIO 1 DE PUNTOS FINALES SECUNDARIOS: Tiempo hasta la mortalidad por todas las causas en la población por intención de tratar”, y las siguientes afirmaciones (énfasis en el original):
Estas afirmaciones y presentación, en el contexto de una comunicación promocional que describe la seguridad y eficacia de Breztri, son engañosas porque sugieren que se ha demostrado que el tratamiento con Breztri tiene un impacto positivo en la mortalidad por todas las causas (MTC en inglés all-cause mortality ACM) y reduce el riesgo de muerte en pacientes con EPOC. Estas sugerencias no están respaldadas por las referencias citadas [2,3] que analizaron datos del ensayo Eficacia y Seguridad de la Triple Terapia en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva (Efficacy and Safety of Triple Therapy in Obstructive Lung Disease o ETHOS).
El ensayo ETHOS se diseñó para medir la MTC como uno de los múltiples criterios de valoración secundarios y, debido a que el estudio no mostró resultados estadísticamente significativos en criterios de valoración superiores en la jerarquía de análisis, el ensayo no permite extraer conclusiones a partir de los datos MTC. Además, el diseño del estudio ETHOS requería retirar el tratamiento con corticosteroides inhalados (CSI) antes de ingresar a un grupo de tratamiento, la retirada abrupta de los CSI puede haber sido un factor de confusión al analizar cualquier efecto positivo sobre la MTC. Debido al fracaso de la jerarquía de las pruebas estadísticas y al hecho de que la retirada abrupta de CSI puede haber sido un factor de confusión, no se pueden extraer conclusiones sobre el efecto de Breztri en la MTC del ensayo ETHOS.
Observamos la declaración debajo del gráfico: “Estos resultados son de naturaleza observacional y cualquier comparación entre los brazos de tratamiento se debe interpretar con precaución”. Sin embargo, esto no mitiga la impresión engañosa. Hasta la fecha, ningún fármaco ha demostrado mejorar la MTC en los enfermos con EPOC [4]. Los resultados del ensayo ETHOS no excluyen la posibilidad de que los beneficios en la MTC mencionados anteriormente puedan ser atribuidos al azar o a la retirada de CSI y no a Breztri. Estas afirmaciones y presentaciones son preocupantes desde la perspectiva de la salud pública porque exageran la eficacia del fármaco y sugieren engañosamente que Breztri tendrá un impacto positivo en la MTC y reducirá el riesgo de muerte en pacientes con EPOC.
La ayuda para las ventas también incluye las siguientes afirmaciones (énfasis en negrita original):
La presentación de estas afirmaciones con el valor p asociado genera una impresión engañosa sobre el beneficio del fármaco al sugerir que Breztri aportará una reducción estadísticamente significativa en las exacerbaciones graves. Esta sugerencia no está respaldada por los datos del ensayo ETHOS analizados en la referencia citada [5] porque la reducción de las exacerbaciones graves no fue estadísticamente significativa para los pacientes tratados con Breztri en comparación con los grupos control.
Generalmente se entiende que un valor p inferior a 0,05 indica significancia estadística. Por lo tanto, la inclusión de un valor p de 0,02 en la presentación anterior crea la impresión de que la reducción de las exacerbaciones graves fue estadísticamente significativa. Sin embargo, para la comparación de Breztri con corticosteroide inhalado/agonista beta de acción prolongada (CSI/LABA) (es decir, “REDUCCIÓN DEL 20% VS ICS/LABA”), el resultado no fue estadísticamente significativo debido a que el valor p fue mayor que el umbral de significancia (valor crítico) establecido en la estrategia del ensayo.
En la estrategia del ensayo ETHOS [6], el valor p bruto para analizar cada hipótesis se comparó con el valor crítico correspondiente para determinar si la prueba era estadísticamente significativa. Como el valor p para la comparación de Breztri con CSI/LABA (p=0,02) fue mayor que el valor crítico (0,008) para probar esa hipótesis, el resultado, según el umbral establecido por la estrategia de prueba, no es estadísticamente significativo. Por lo tanto, la presentación de estas afirmaciones (es decir, un valor p de 0,02) crea la impresión engañosa de que Breztri proporciona una reducción estadísticamente significativa de 20% en las exacerbaciones graves en comparación con ICS/LABA cuando esto no se ha demostrado. Reconocemos que la nota a pie de página “*Basado en un plan de control de errores tipo 1 predefinido” se incluye después de estas afirmaciones y de las presentaciones relacionadas. Sin embargo, esto no mitiga la impresión engañosa. La presentación es preocupante desde la perspectiva de salud pública porque exagera la eficacia del fármaco y representa engañosamente que Breztri reduce significativamente las exacerbaciones graves.
Conclusión y acción solicitada
Por las razones analizadas anteriormente, la ayuda detallada para las ventas presenta erróneamente a Breztri, según el significado de la Ley FD&C y hace que su distribución sea violatoria. 21 U.S.C. 352(a); 331(a). Cf. 21 CFR 202.1(e)(5).
Esta carta le notifica nuestras inquietudes y le brinda la oportunidad de abordarlas. La OPDP solicita que AstraZeneca cese cualquier violación de la Ley FD&C. Por favor envíe una respuesta por escrito a esta carta dentro de 15 días hábiles a partir de la fecha de recepción, abordando las inquietudes descritas en esta carta, enumerando todas las demás comunicaciones promocionales (con la fecha de envío de 2253) para Breztri que contienen representaciones como las descritas anteriormente, y explicando su plan para suspender el uso de dichas comunicaciones o para cesar la distribución de Breztri.
No abordar adecuadamente este asunto puede dar lugar a medidas regulatorias. Si cree que sus productos no violan la Ley FD&C, incluya en el envío su razonamiento y cualquier información de respaldo, para que la podamos tener en cuenta, dentro de los 15 días hábiles a partir de la fecha de recepción de esta carta.
Además, solicitamos que su envío incluya un plan de acción integral para difundir comunicaciones correctivas veraces, no engañosas y completas sobre las inquietudes analizadas en esta carta. Las comunicaciones correctivas se deben difundir entre las audiencias que recibieron las comunicaciones promocionales identificadas en el párrafo inicial de esta carta. OPDP recomienda que las comunicaciones correctivas incluyan una descripción de las comunicaciones promocionales identificadas en esta carta que representan incorrectamente a Breztri; incluyan un resumen de las inquietudes descritas en esta carta; y proporcionen información que corrija cada una de estas inquietudes. Las comunicaciones correctivas deben estar libres de afirmaciones y presentaciones promocionales. En la medida de lo posible, las comunicaciones correctivas se deben distribuir utilizando los mismos medios y, en general, durante el mismo período de tiempo y con la misma frecuencia que las comunicaciones promocionales identificadas en el párrafo inicial de esta carta.
Las preocupaciones discutidas en esta carta no constituyen necesariamente una lista exhaustiva de posibles violaciones. Es su responsabilidad garantizar el cumplimiento de cada requisito aplicable de la Ley FD&C y de las regulaciones que para su implementación ha emitido la FDA.
Dirija su respuesta al abajo firmante, a la Oficina de Promoción de Medicamentos de Venta con Receta, Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos, FDA, 5901-B Ammendale Road, Beltsville, Maryland 20705-1266. Se puede enviar una copia de cortesía por fax al (301) 847-8444. Incluya la MA 385 además del número de NDA en toda la correspondencia futura relacionada con este asunto en particular. Toda la correspondencia debe incluir una línea de asunto que identifique claramente el envío como una respuesta a una carta de advertencia. Se le recomienda, aunque no es obligatorio, que envíe su respuesta en formato eCTD. Toda la correspondencia enviada en respuesta a esta carta debe colocarse bajo el título 1.15.1.6 del eCTD. Además, el envío de la respuesta debe codificarse como una enmienda a la secuencia eCTD 0454 según la NDA 212122. Las preguntas relacionadas con el envío de su carta de respuesta se deben enviar por correo electrónico al RPM de la OPDP a CDER-OPDP-RPM@fda.hhs.gov.
Atentamente
Twyla Mosey, Pharm.D.
Director
Division of Advertising & Promotion Review 2
Office of Prescription Drug Promotion
