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Prescripción

Mirtazapina: Actualización de su eficacia, seguridad, dosis-respuesta

Poco después de que la mirtazapina fuera autorizada en Canadá, un número de Therapeutics Letter de 2002 concluía que no presentaba una mejor eficacia o seguridad respecto a otros antidepresivos [1]. La mirtazapina fue aprobada para el alivio sintomático de la enfermedad depresiva y se comercializó como una alternativa a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que habían dominado el mercado de los antidepresivos desde finales de 1980 [2]. Al igual que con todos los antidepresivos, se desconocen los mecanismos de acción. La mirtazapina inhibe los receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos y colinérgicos muscarínicos, lo que le distingue farmacológicamente de los tricíclicos, ISRS o inhibidores de la monoaminooxidasa. Este número actualiza la evidencia sobre la eficacia de la mirtazapina (tanto en monoterapia como en combinación con otros antidepresivos), la relación dosis-respuesta y los daños asociados a su uso.

Eficacia comparativa
Una revisión sistemática y metaanálisis en red publicado en 2018 incluyó ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados y no publicados de 21 antidepresivos. La proporción de respondedores (definidos como una reducción del 50% en la severidad de los síntomas depresivos utilizando la puntuación de un observador según una escala estandarizada), fue del 42%-53% en los grupos con tratamiento activo frente al 35% en el grupo placebo, tras 8 semanas de tratamiento. La respuesta a la mirtazapina fue del 50% [3,4]. Cuando se consideraron todas las comparaciones fármaco-fármaco realizadas en el metaanálisis en red, la mirtazapina resultó ser más eficaz que otros 3 antidepresivos disponibles en Canadá: fluoxetina, fluvoxamina y trazodona (calidad de la evidencia: moderada) [4]. Los autores no consideraron que las diferencias en eficacia entre antidepresivos fueran clínicamente significativas, dado que el efecto de los fármacos frente a placebo se describe como “modesto” [4].

Dosis-respuesta y seguridad
Una revisión sistemática y metaanálisis de 2019 sobre ECAs doble ciego que evaluaron la dosis-respuesta en el tratamiento de adultos con depresión mayor, encontró que la proporción de respondedores a mirtazapina se incrementaba ligeramente hasta alcanzar la dosis de 30 mg, pero descendía a dosis superiores (ver el gráfico de la izquierda de la Figura).

Las retiradas de tratamiento debidas a efectos adversos se incrementaron enormemente con el aumento de dosis (ver el gráfico de la derecha de la Figura). Por tanto, el sobrepasar los 30 mg diarios disminuye los beneficios e incrementa notablemente los daños [5].

Según la actualización de los criterios de Beers de 2019 sobre medicamentos potencialmente inadecuados para personas mayores, se recomienda prudencia con el uso de mirtazapina (evidencia moderada, recomendación fuerte), ya que puede exacerbar o causar el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SSIHA) o hiponatremia [6].

La mirtazapina tiene una larga vida media, que aún se prolonga más después de los 55 años (en hombres, de 22 a 32 horas y, en mujeres, de 38 a 41 horas) [2]. La dosis debería reducirse también en caso de disminución de la función renal o hepática.

Figura: Relaciones dosis-resultado de mirtazapina

RR: riesgo relativo de «respuesta» o retiradas de tratamiento debidas a efectos adversos. Las líneas punteadas representan intervalos de confianza del 95%.

Daños
En 2002, Therapeutics Letter resaltaba que la mirtazapina tiene un efecto sedante prominente y a los pacientes se les debería advertir de que puede causar disfunción motor o mental [1]. Aproximadamente un 50% de los participantes en el ECA experimentaron somnolencia, pero el tratamiento del insomnio no es una indicación aprobada por Health Canada [7-10]. En un metanálisis sobre los daños producidos por los antidepresivos, se observó que la mirtazapina presentaba una de las tasas más altas de somnolencia (solo superada por la fluvoxamina) y de las más bajas de insomnio (solo superada por la agomelatina) [11]. En una revisión Cochrane de 2018 sobre antidepresivos para el insomnio, no se identificaron ensayos de mirtazapina en adultos con un diagnóstico primario de insomnio [12].

Entre los 12 antidepresivos utilizados en una cohorte de pacientes seguidos durante diez años, el uso de mirtazapina se asoció con mayores tasas de aumento de peso(1,50, IC95% 1,45 a 1,56) [13]. Respecto a los ISRS, también presentó mayor incidencia de sequedad de boca y fatiga (disminución de la capacidad física y mental debido al cansancio) y menores tasas de sudoración, náuseas o vómitos [10].

En 4 ECAs revisados, se observaron menos efectos adversos de tipo sexual con la mirtazapina respecto a ISRS; OR 0,31 (IC95% 0,13 a 0,74) [10]. Sin embargo, otros revisores advierten que “el actual nivel de evidencia no nos permite realizar una estimación precisa de los efectos comparativos en disfunción sexual asociados con un tratamiento antidepresivo específico” [14].

La infundada adición de mirtazapina a otro antidepresivo
En una revisión Cochrane de 2019 sobre síntomas persistentes de depresión después del tratamiento inicial con antidepresivos, se identificó un ensayo clínico de alta calidad desarrollado en atención primaria en el que se comparaba la adición de mirtazapina o placebo a ISRS o ISRSN en personas que no respondieron adecuadamente tras 6 semanas de tratamiento.15,16 No hubo diferencias clínicamente significativas en la incidencia de síntomas depresivos a las 12 semanas (diferencia entre mirtazapina y placebo en la escala Beck Depression Inventory, 1,83; rango: 1 a 63). La adición de mirtazapina a ISRS o ISRSN incrementó los efectos anticolinérgicos, efectos a nivel del SNC y la ganancia de peso.

Conclusiones

  • La eficacia de la mirtazapina para el tratamiento de la depresión es similar a la de otros antidepresivos comúnmente prescritos.
  • Causa somnolencia, aumento de peso y sequedad de boca.
  • Las dosis superiores a 30 mg diarios producen pocos más beneficios, pero aumentan los daños de forma importante.
  • La prescripción de mirtazapina para el insomnio no se ha validado en ensayos clínicos.
  • La adición de mirtazapina a ISRS o ISRSN no mejora la eficacia y, además, incrementa los daños.

Referencias

  1. Therapeutics Initiative. New Drugs VII – Mirtazapine (Remeron), Salmon-Calcitonin Nasal Spray (Miacalcin), Gatifloxacin (Tequin), Moxifloxacin. Therapeutics Letter 2002; 44. https://ti.ubc.ca/letter44
  2. Health Canada. Product Monograph. PrAPO-Mirtazapine Tablets USP 15 mg, 30 mg and 45 mg Antidepressant. Drug Product Database 2021; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00058110.PDF
  3. Cipriani A, Salanti G, Furukawa TA, et al. Antidepressants might work for people with major depression: where do we go from here? The Lancet. Psychiatry. 2018;5(6):461-3. DOI: 10.1016/S2215-0366(18)30133-0
  4. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018; 391(10128):1357-66. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7
  5. Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, et al. Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine, and mirtazapine in major depression: a systematic review and dose-response meta-analysis. The Lancet. Psychiatry 2019; 6(7):601-9. DOI: 10.1016/S2215-0366(19)30217-2
  6. American Geriatrics Society. 2019 Updated AGS Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. Journal of the American Geriatrics Society 2019; 67(4):674-94. DOI: 10.1111/jgs.15767
  7. Lopes Rocha F, Fuzikawa C, Riera R, et al. Antidepressant combination for major depression in incomplete responders–a systematic review. Journal of affective disorders 2013; 144(1-2):1-6. DOI: 10.1016/j.jad.2012.04.048
  8. BC Provincial Academic Detailing Service. Drug information question: Is there a relationship between mirtazapine (Remeron) dose and sedation? PAD Refills March 2021; https://www2.gov.bc.ca/assets/gov/health/practitioner-pro/provincial-academic-detailing-service/pad-refills/pad_refills_march_2021_mirtazapine.pdf
  9. BC Provincial Academic Detailing Service. Antidepressants for Major Depressive Disorder. Drug Information to Support Drug Therapy Decisions March 2020; https://www2.gov.bc.ca/assets/gov/health/practitioner-pro/provincial-academic-detailing-service/antidepressant-drug-information-newsletter.pdf
  10. Watanabe N, Omori IM, Nakagawa A, et al. Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011; Issue 12. Art. No.: CD006528. DOI: 10.1002/14651858.CD006528.pub2
  11. Alberti S, Chiesa A, Andrisano C, Serretti A. Insomnia and somnolence associated with second-generation antidepressants during the treatment of major depression: a meta-analysis. Journal of Clinical Psychopharmacology 2015; 35(3):296-303. DOI: 10.1097/JCP.0000000000000329
  12. Everitt H, Baldwin DS, Stuart B, et al. Antidepressants for insomnia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018; Issue 5. Art. No.: CD010753. DOI: 10.1002/14651858.CD010753.pub2
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  16. Kessler DS, MacNeill SJ, Tallon D, et al. Mirtazapine added to SSRIs or SNRIs for treatment resistant depression in primary care: phase III randomised placebo controlled trial (MIR). BMJ 2018; 363:k4218. DOI: 10.1136/bmj.k4218
creado el 6 de Septiembre de 2021