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Investigaciones

Los daños demostrados y asociados a las estatinas
Therapeutics Letter, 2014;89
Traducido por Juan Erviti
http://www.ti.ubc.ca/letter89

El número 49 de Therapeutics Letter (julio-septiembre 2003) concluía que “las estatinas ofrecen beneficios en mortalidad cardiovascular y total en pacientes con enfermedad vascular oclusiva clínicamente evidente (prevención secundaria)” y el número 77 (marzo-abril 2010) concluía que las estatinas no tienen un beneficio neto en salud cuando se utilizan en prevención primaria, porque reducen los efectos adversos coronarios pero no disminuyen los efectos adversos totales. Esto sugiere que hay efectos adversos no identificados ocasionados por las estatinas que anulan la reducción de efectos adversos coronarios.

En 2001 se expresó públicamente por primera vez la preocupación sobre los efectos adversos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), cuando la cerivastatina se retiró del mercado después de que su uso se asociase a 100 muertes por problemas musculares, con una incidencia muy superior al resto de estatinas [1].

Este número examina los daños demostrados y asociados al uso de estatinas. Entendemos por daños demostrados a aquellos observados en revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Los daños asociados son los identificados a través de estudios observacionales, casos y series de casos.

Cómo actúan las estatinas?
Las estatinas inhiben el enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa al comienzo de la ruta del mevalonato. El colesterol se sintetiza a través de esta ruta, pero también otros productos esenciales para ciertas funciones del organismo, como la coenzima Q10, hemo A, proteínas isopreniladas, esteroides sexuales, corticosteroides, ácidos biliares y vitamina D.

¿Por qué los daños de las estatinas no son habitualmente reconocidos?
Para empezar, la mayor parte de las publicaciones se centran en los beneficios. Como resultado, el conocimiento de los daños de las estatinas es escaso [2] y muchos especialistas afirman que los efectos indeseables de las estatinas son muy inusuales [3]. En segundo lugar, la incidencia descrita de problemas habituales de las estatinas como debilidad y dolor muscular es baja en los ECA pero se han documentado cifras más alta en estudios en la práctica real [1,4]. Esto se explica, en cierta medida, por el uso de un periodo “pre-aleatorización” en algunos ECA en el que todos los pacientes reciben estatinas antes de la aleatorización y sólo los pacientes que toleran bien el fármaco son aleatorizados [5]. En tercer lugar, las alertas de la FDA o Health Canada sobre los daños inducidos por las estatinas se publican con lentitud y con recomendaciones tardías que tienen poco impacto [6].

Advertencias canadienses y estadounidenses sobre los daños asociados a las estatinas
Desde el año 2000, Health Canada ha publicado cinco alertas relacionadas con las estatinas: rabdomiolisis y miopatía (enero 2002) [7], Crestor y rabdomiolisis (noviembre 2004) [8], situaciones clínicas que pueden aumentar el riesgo de problemas musculares asociados a las estatinas (julio 2005) [9], estatinas y pérdida de memoria (octubre 2005) [10], y estatinas y enfermedad pulmonar intersticial (octubre 2010) [11]. El 28 de febrero de 2012 la FDA revisó las fichas técnicas de las estatinas y se incluyó una advertencia sobre la posibilidad de aparición de efectos adversos “generalmente no graves y reversibles (pérdida de memoria, confusión, etc.) y un aumento de la glucemia y los niveles de glucohemoglobina (HbA1c)” [12].

Daños demostrados de las estatinas
Máximo nivel de evidencia: revisiones sistemáticas. La magnitud de los daños observados en los metanálisis de ECA se muestra en el cuadro 1.

Cuadro 1. Daños de las estatinas demostrados por meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados
Resultado Dosis de
Estatina
RR or OR
[95% CI]
ARI
NNH
Ref.
Retirada por efectos
adversos
Alta* vs
baja#
1,3
[1,2, 1,4]
2,1%
47 (3,4 años)
13
Daño muscular (CK
elevation >10x normal)
Alta* vs
baja#
10,0
[1,3, 78,0]
0,07%
1534 (3,4 años )
13
Elevación de las
enzimas hepaticas
Alta* vs
baja#
4,8
[3,3, 6,2]
1,2%
86 (3,4 años)
13
Diabetes de diagnóstico
reciente
Alta* vs
baja#
1,12
[1,04, 1,22]
1,0%
105 (4 años)
14
Diabetes de diagnóstico
reciente
Todas las
dosis
1,09
[1,02, 1,17]
0,4%
250 (4 años)
15
* Dosis alta – simvastatina 80 mg, atorvastatina 40-80 mg.
# Dosis baja – simvastatina 20 mg, pravastatina 40 mg, atorvastatina 10 mg.
RR – relative risk, OR – odds ratio, ARI – aumento del riesgo absoluto,
NNH – número de personas a tratar para que se produzca un daño en una persona.

Segundo nivel de evidencia: ECA individuales. Algunos daños estadísticamente significativos se han observado en ECA a gran escala. Otros se han observado en ECA más pequeños diseñados para evaluar un efecto específico. Por ejemplo, en 2012 un ensayo demostró que la simvastatina y pravastatina reducen significativamente la vitalidad e incrementan la fatiga después del ejercicio en comparación con placebo [16]. En 2013 un ECA demostró que la simvastatina empeoró significativamente el estado cardiorespiratorio frente a placebo en pacientes con sobrepeso y obesos [17]. (Cuadro 2).

Cuadro 2. Daños de las estatinas observados en un solo ensayo clínico aleatorizado
Resultado Dosis de
Estatina
RR or OR
[95% CI]
ARI
NNH
Ref.
Accidente cerebrovascular
hemorrágico
Alta * 1,7 [1,1, 2,6] 0,9%
108 (5 años)
18
Conocimiento Baja Disminución 19 20
Energía,
fatiga al hacer esfuerzo
Baja Disminución
Aumento
12
Condición cardiorespiratoria
Calidad del sueño
Baja
Baja
Disminución
Disminución
13
21
Diagnóstico reciente
de diabetes
Alta# 1,25
[1,05, 1,49]
0,6%
167 (1,9 años)
22
* atorvastatina 80 mg, # rosuvastatina 40 mg

Daños asociados a las estatinas. Tercer nivel de evidencia: estudios observacionales. La magnitud de los daños de las estatinas también se han estimado en estudios observacionales amplios (Cuadro 3).

Cuadro 2. Daños de las estatinas observados en un solo ensayo clínico aleatorizado
Resultado Dosis de
Estatina
RR or OR
[95% CI]
ARI
NNH
Ref.
Daño renal agudo Alta* vs baja 1,34
[1,25,
1,43]
0,06%
1700 (0,25 años)
23
Insuficiencia renal aguda Todas las dosis vs
no estatinas
1,6
[1,3,1,9]
0,2%
450 (5 años)
24
Problema hepático moderado
o severo
Todas las dosis vs
no estatinas
1,5
[1,4, 1,7]
0,7%
150 (5 años)
24
Miopatía moderada o
severa
Problema hepático
moderado o severo
6,2
[5.,, 7,3]
1,0%
100 (5 años)
24
Problemas
musculoesqueléticos
Todas las dosis vs
no estatinas
1,19
[1,08,1,30]
2,1%
48 (4,4 años)
25
Cataratas Todas las dosis vs
no estatinas
1,3
[1,26,
1,37]
2%
50 (5 años)
24
* > 10 mg rosuvastatina, > 20 mg atorvastatina, > 40 mg simvastatin a

Cuarto nivel de evidencia: casos y series de casos
A raíz de la publicación de casos y series de casos se obtiene una lista mayor y creciente de daños asociados a estatinas. Golomd y Evans lo han documentado y referenciado en detalle. Entre los efectos adversos se incluyen neuropatía periférica, disfunción sexual, ginecomastia, irritabilidad, agresividad, cambios conductuales, pérdida de memoria, depresión, psicosis, enfermedad pulmonar intersticial, insuficiencia cardiaca, síndrome de Parkinson, síndrome tipo lupus, dermatomiositis, otros síndromes autoinmunes, pancreatitis y otros [1].

Síntomas musculares, el efecto adverso más común de las estatinas
Los pacientes en tratamiento con estatinas pueden experimentar dolor, mialgia, debilidad o fatiga, pero estos síntomas también ocurren en personas que no están en tratamiento con estos fármacos [4]. Fernández et al [26] ofrecen un enfoque para el manejo de los pacientes con síntomas musculares asociados a las estatinas. Es importante recapacitar que las caídas en ancianos pueden deberse a los efectos adversos de las estatinas en el músculo. La incidencia de síntomas musculares en los ECA es baja [4], pero en los estudios observacionales es mayor [27]. Los síntomas musculares que interfieren con el ejercicio y el deterioro del estado cardiorrespiratorio [17] son problemáticos porque el ejercicio regular es la mejor manera de que los pacientes prevengan los episodios adversos cardiovasculares [28]. El daño muscular leve puede ser altamente prevalente, tal como se desprende de las biopsias de 10 entre 14 pacientes que tomaban estatinas y que no tenían síntomas musculares, en los que se observó un leve daño muscular ultraestructural [29]. En los pacientes con síntomas musculares se observó un mayor daño, independientemente de que la creatinacinasa estuviera elevada o no y también con independencia de que el tratamiento estuviera activo o se hubiese suspendido con anterioridad. Esto sugiere que el daño no es del todo reversible [30].

Implicaciones clínicas
Las estatinas actúan mediante la inhibición de una ruta enzimática crítica y, por tanto, pueden presentar muchos otros efectos, además de la reducción de la colesterolemia. El espectro completo de los daños asociados a las estatinas y su magnitud es incierto en gran medida. Sin embargo, de este análisis se puede extraer que la magnitud de los daños de las estatinas es mayor con dosis altas que con dosis bajas y que es improbable que los beneficios añadidos de las dosis altas compensen los daños en la mayor parte, si no en todas las situaciones clínicas [14]. Incluso con las dosis bajas la magnitud de los daños parece estar en el rango de 1-2%, cifra similar a los beneficios de las estatinas en prevención primaria. Los médicos deben estar vigilantes para detectar los efectos adversos de las estatinas ya que muchos de ellos son sutiles. Cuando las estatinas impiden la realización de ejercicio, los beneficios del ejercicio se pierden.

Conclusiones
La acción de las estatinas de reducir la síntesis

de muchos compuestos, además del colesterol, puede ser problemática.

Los daños de las estatinas son, a menudo, sutiles, normalmente dependientes de la dosis, a veces graves y se requiere una actitud vigilante para poder detectarlos.

La magnitud de la mayor parte de los daños de las estatinas sigue siendo incierta a fecha de hoy.

En todos los pacientes con estatinas o en los que sean candidatos a inicio de tratamiento con estos fármacos es esencial contraponer los beneficios potenciales con los daños.

Notas
El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a 60 expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.

Therapeutics Letter ofrece un resumen crítico de la evidencia obtenida principalmente de ensayos clínicos controlados. Esta evidencia es aplicable a los enfermos similares a los incluidos en los ensayos y no puede generalizarse a todos los pacientes. Entre nuestras funciones, evaluamos la efectividad de nuestras actividades educativas utilizando las bases de datos PharmaCare/PharmaNet, respetando el anonimato de los médicos, farmacias o pacientes. Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.

Referencias

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  3. Mancini GBJ, Tashakkor AY, Baker S, et al. Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Working Group Consensus update. Can J Cardiol 2013; 29:1553-1568.
  4. Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, et al. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice. Eur J Prevent Cardiolog 2014; 21:464-474.
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  7. Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 12 · Number 1 · January 2002 http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/bulletin/carn-bcei_v12n1-eng.php#rhabdomyolysis_and_myopathy
  8. Health Canada is advising Canadians about a possible association between Crestor® and rhabdomyolysis. http://www.healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2004/14251a-eng.php
  9. Health Canada advises consumers about important safety information on statins http://www.healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2005/13698a-eng.php
  10. Canadian Adverse Reaction Newsletter,Volume 15 • Issue 4 • October 2005 http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/bulletin/carn-bcei_v15n4-eng.php#a2
  11. Canadian Adverse Reaction Newsletter, Volume 20 – Issue 4 – October 2010 http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/bulletin/carn-bcei_v20n4-eng.php#a1
  12. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs. February 28, 2012 found at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
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